Приложение№3 Талидомидовая трагедия:

До 1961 г. внедрение в практику и развитие новых лекарственных средств встречало со стороны публики лишь романтический интерес, и внимание привлекали лишь сообщения о появлении нового лекарственного вещества или о побочных эффектах, которые представлялись прессой часто и не всегда в корректной форме.

В 1960-1961 гг. в ФРГ возникла вспышка фокомелии (“тюленьи конечности»). Это врожденная аномалия развития, при которой руки и ноги короткие, дефектные трубчатые кости и относительно нормальные или рудиментарные кисти и стопы, которые могут располагаться близко к туловищу, как у тюленей. Параллельно могут отмечаться и другие аномалии. Спонтанно фокомелия развивается очень редко.

Большинство клиницистов за 10- летие , предшествовавшее 1959 г. , таких случаев не встречали. За 1959 г. в 10 больницах родилось 17 младенцев с фокомелией , в 1960 г. - 126 и в 1961 г. - 477. Из европейских стран вспышка ограничилась ФРГ , но отдельные случаи были зарегистрированы в Австралии. Это было похоже на вспышку вирусного заболевания , такого как краснуха, но вирус ее, как правило, не вызывает подобной патологии. Рассматривались причинные взаимосвязи с воздействием радиоактивного излучения на организм матери, с гормональными факторами, пищевыми консервантами и контрацептивными средствами. Один из врачей, обследовавших рожениц, обнаружил, что 20 % женщин в начале беременности принимали препарат контерган. При повторном опросе выяснилось, что его принимали 50 % женщин.

В ноябре 1961 г. тот же врач сообщил на съезде педиаторов, что причиной фокомелии в 34 случаях можно считать лекарственное средство. В тот же вечер к нему подошел другой врач с вопросом о том, не о контергане ли он говорил, так как у его жены, принимавшей во время беременности этот препарат, родился ребенок именно с этой патологией. Затем было получено несколько писем с подобными вопросами, а вскоре стало широко известно, что талидомид ( контерган, диставал, ковадон, талимол, софтенон ) служит вероятной причиной патологии. В ноябре 1961 г. он был снят с производства в ФРГ, в декабре - в Англии. К тому времени поступили сообщения из других стран о рождении младенцев с фокомелией.

Ретроспективная сравнительная оценка 46 историй болезни свидетельствовала о том, что 41 женщина принимала талидомид между 4-й и 9-й неделей беременности, а из 300 женщин, родивших здоровых детей, ни одна не принимала препарат в этот период.

Вскоре стали поступать сообщения о рождении все новых детей с фокомелией. И несмотря на то, что ретроспективные исследования не обеспечивали абсолютно убедительных доказательств причинной связи патологии с талидомидом, было принято решение о его запрещении, тем более, что препарат не был жизненно важным. Были организованы преспективные исследования в группах наблюдения в женских консультациях. Случилось худшее. Новое средство стало причиной сомой страшной трагедии за период короткой истории современной научной лекарственной терапии. Многие дети, рожденные с фокомелией , умерли, но многие живут с деформациями конечностей, глаз, ушных раковин, сердца, желудочно- кишечной и мочевыводящей систем.

Министерство здравоохранения ФРГ зарегистрировало 10000 детей, рожденных с деформациями конечностей, из которых 5000 выжили, для 1600 из них потребуются искусственные конечности. В Англии около 600 детей были рождены с фокомелией, 400 из них выжили.

Талидомид в ФРГ применялся с 1956 г. под названием контергана, а в Англии с 1958 г. под названием диставала. Его использовали в качестве седативного и снотворного средства. Основным преимуществом препарата было то, что при передозировке он не вызывал коматозного состояния, возможно, в связи с тем, что его элиминация была сбалансирована с абсорбцией. Жидкая лекарственная форма таким достоинством не обладала. Твердая лекарственная форма не вызывала интоксикации, и у животных летальную дозу при использовании препарата внутрь установить не удалось.

Талидомид воспринимался как безопасное и хорошо переносимое лекарственное средство, и , несомненно, многие больные предпочитали его другим снотворным, но все его достоинства не могли оправдать вероятности риска, связанного с его применением.

Несмотря на отсутствие каких бы то ни было других достоинств, талидомид очень широко назначали врачи, его продавали свободно без рецепта, он приобрел огромную популярность, стал «западногерманской няней». Его применяли в больницах, рекомендовали детям в качестве средства, помогающего адаптироваться к сложной обстановке, назначали в сочетании с другими препаратами как симптоматическое анальгетическое средство и в сочетании с противокашлевым и жаропонижающими Это позволяет понять затруднения больных и врачей при выяснении, кто из больных принимал талидомид, а кто не принимал. Возможно, некоторые женщины, зная об опасности его применения, о чем сообщалось в прессе, продолжали принимать его, поскольку он носил одно из фирменных названий или находился в составе сложных лекарственных форм. Публикации о тератогенном действии препарата не сопровождались упоминанием о его многочисленных фирменных названиях. В таких ситуациях различия в номенклатуре создают дополнительные сложности.

В 1960-1961 гг. было установлено, что при длительном применении талидомида развиваются гипотиреоз и периферические невриты. Последние стали причиной ограничения применения препарата только в Европе, так как в США он не был разрешен к применению Управлением пищевых продуктов и лекарственных средств.

Когда лекарственное средство приобретает популярность, оно пересекает границы. Больные иногда преодолевают большие препятствия в поиске эффективного средства. В некоторых случаях врачи рекомендуют такие «чудодейственные» средства, получив информацию из рекламных изданий фирм, и стимулируют повышенный интерес к новым интригующим

препаратам. Кроме того, существует глупейшая установка, когда больной стремится заполучить такое средство, которого нет ни у кого, тем более если его трудно раздобыть.

Самый высокий процент фокомелии был зарегистрирован у детей, родившихся в семьях врачей, что свидетельствует, по-видимому, о стремлении специалистов использовать новейшие и, как им кажется, более совершенные средства для лечения своих родственников и наиболее требовательных больных.

Весть о талидомидовой трагедии распространилась так быстро, что многие женщины, принимавшие препарат, узнали о риске еще не родив ребенка. Разумеется , не у всех женщин, принимавших талидомид в критический период (с 37-го по 45-й день от начала последней менструации), родились дети с этой патологией; частота дефектов развития плода, видимо, не превышает 20 %.

В 1977 г. в Англии все еще продолжали раздаваться требования об официальном публичном расследовании талидомидовой трагедии. Проблема была решена таким образом, что жертвы талидомида получили значительные суммы от компании, продававшей его. Вряд ли официальный суд смог бы присудить больше даже в том случае, если бы производителя можно было обвинить в преступной небрежности, тем более что в данной ситуации исход был непредсказуем.

В Англии случай с талидомидом серьезно изучался медиками и учеными. Комитетом по безопасности лекарственных средств было принято решение о том, что впредь ни один новый препарат не может быть допущен к использованию, пока группа экспертов, не зависимых от фармацевтической промышленности, не вынесет решение о его терапевтической ценности и не разрешит его для применения под контролем закона.

Остается не установленной в судебном порядке степень виновности фирмы- производителя талидомида. Она решила без суда на основе моральных принципов оказать финансовую поддержку пострадавшим. Каким могло быть решение суда, не имеющего соответствующих законодательных установок, предсказать трудно, хотя эта проблема обсуждалась во многих странах.

БЕНОКСАПРОФЕН

Беноксапрофен относился к противоревматическим средствам, который с 1979 г. начало входить в клиническую практику по разрешению нескольких официальных органов, контролирующих применение лекарственных средств. По структуре он близок многим хорошо известным противоревматических средствам, и его фармакологические свойства также казались очень близкими. Однако в действии препарата, свойственном всем противоревматическим средствам, оказались 2 особенности, а именно: он меньше ингибировал простагландинсинтетазу и несколько больше влиял на миграцию лейкоцитов. Возникла гипотеза, что эти особенности могут снизить частоту желудочных кровотечений. Это связывали с ингибированием простагландинсинтетазы

Результаты ранних клинических исследований в действительности подтвердили предложение о клиническом преимуществе препарата. Нежелательные эффекты со стороны слизистой оболочки желудка проявляются только на более поздних этапах лечения.

Однако выявленные впоследствии побочные эффекты беноксапрофена оказались заметно серьёзнее, чем у других лекарственных средств этой группы. Он вызывал не только обычное для всех них раздражение слизистой оболочки желудка, но и приводящее к смерти лиц пожилого возраста поражения печени, а также обладал выраженным светочувствительным свойством, вызывал онихолизис (отделение ногтей от ногтевых лож) почти у 15% больных.

На этом этапе еще не были приняты решительные меры по предотвращению дальнейшего применения препарата. В официальных кругах возникло замешательство, и отношение к нему варьировало от требования полного изъятия из употребления до хвалебных отзывов. Компания,

предлагавшая его, положительно зарекомендовавшая себя и обычно отличающаяся здравомыслящими служащими, разразилось безрассудной истерикой, имеющее всемирное, абсурдной рекламой. Создавалось впечатление, что идет борьба за открытие, имеющее всемирное значение. В результате препарат был разрешен для широкого применения и привел к массовым несчастьям. Очевидно, около 70 больных пожилого возраста умерли, хотя, как счи­тают, и не все, именно от воздействия препарата; пострадали значительно большое число лиц, но, к счастью, они остались живы. Однако даже на этом этапе глупости не прекратились. Некоторые официальные службы контроля, игнорируя рекомендацию ВОЗ о том, что на ранних стадиях клинических испытаний препараты, которые, возможно, будут применяться для лечения лиц пожилого возраста, должны быть изучены на этой возрастной группе, постарались ретроспективно оправдать свои промахи, несмотря почти на полное отсутствие данных о нем как о гериатрическом средстве. Юристы компании продолжали отрицать причинную взаимосвязь побочных эффектов с препаратом, несомненно, в надежде выиграть возможный судебный процесс. Даже после того как препарат был незаметно запрещен, борьба в его защиту продолжалась одним из лиц, проводивших испытания. В таких случаях люди, несомненно, свою репутацию ставали выше всего другого.

Беноксапрофен представлялся наиболее перспективным препаратом, но, к сожалению, надежды не сбылись, были потеряны больные, смерть которых не имеет оправдания. ЗОМЕПИРАК

C этим препаратом, как и с беноксапрофеном, разыгралась драма, ограничившаяся в основном одной страной. На этот раз она произошла в США. Зомепирак относится к группе традиционных противовоспалительных анальгетических средств. Он очень близок ктолметину, который во многих странах в течение длительного времени применялся в качестве противоревматического средства. Тол метин исключительно полезное соединение, хотя может вызвать анафилактоидные реакции. Зомепирак был представлен как родственное соединение, рекомендованное для лечения по тем же показаниям и тем же путём введения. Однако фантазия создателей разыгралась, его апробировали как анальгетик и представили как подарок при болях, но оказалось, что он вызывает анафилаксию. В марте 1983 г. препарат был снят с производства, но как минимум 8 человек умерло. Если бы чуть больше ответственности было у предлагавших препарат, жертв могло бы не быть совсем.

осмозин

Осмозин был запрещен январе 1984 г., жертвы же этого препрата погибли годом раньше. Он появился в то время когда с эффектом использовали индометацин. Осмозин отличался по кинетике, хотя и был более дорогостоящ. Из лекарственной формы препарат высвобождался медленно. Однако он " приклеивался " к стенкам кишечника, оседал в дивертикулах или складках слизистой оболочки и вызывал перфорации, отчасти вследствие присутствия в нём калия. Перфорации были почти бессимптомными из-за противовоспалительного эффекта, пока больной не умирал Длительного и успешно лечившиеся индометацином больные погибали при переводе их на лечение осмозином. Компания оправдывалась тем, что при экспериментальных исследованиях, проводившихся широко, не было выявлено этого побочного действия, но факты свидетельствуют о том, что испытания были неадекватными, что особенно непростительно для фирмы, производившей много ценных препаратов.

ДВА БУТАЗОНА

История фенилбутазона (бутадиен) и оксифенбутазона совсем иная. Их применяли на протяжении жизни целого поколения Эти лекарственные препараты появились, когда противоревматические средства были единичными. Они вызывали агранулоцитоз и другие известные побочные эффекты. Через 20 лет бутазоны, как их называли за структурную принадлежность к одной химической группе, потерялись в потоке новых нестероидных противовоспалительных средств, которые и до настоящего времени меняются на фармацевтическом рынке. Тем не менее за ними оставался приоритет при анкилозирующем спондилите, хотя и недоказанный с полной определенностью. В 1983 г. достоянием американской общественности стал внутренний рабочий документ фирмы Ciba-Geigy, в

котором было зарегистрировано 1182 летальных исхода вследствие применения бутазонов, что послужило основанием для требования обсудить вопрос о снятии их с производства. В этом же году препараты были запрещены для применения в Норвегии, появились выступления против них в прессе Швеции и других стран, проблема получила огласку и встала на повестку дня.

Проблема с бутазонами, к сожалению, была решена без их сравнительной оценки с новыми препаратами по эффективности и токсичности. Существует мнение, что среди умерших якобы в результате лечения бутазонами немало умерли в результате лечения ацетилсалициловой кислотой. Никто не может сказать, какова истинная опасность бутазонов, по мнению общественности и отдельных негативно настроенных врачей сделало свое дело: бутазоны сняты с производства.

ПИРИТИОКСИН

Пиритиоксина гидрохлорид (пиридитол,энцефатол,пиритинол) иногда называют хамелеоном. Это призводное витамина В6, получившее репутацию анаболического средства для мозга, эффективно при спутанности сознания, поведенческих нарушениях у детей и сенильных психозах. Он имеет более 30 звучных названий. Во Франции его применяли в качестве противоревматического средства После того как у леченных им стали выявлять сыпи и стоматит, у одного из врачей возник вопрос о химической структуре нового препарата и о его принадлежности к группе дитиолов, к которой принадлежит пинецилламин, ранее применяв­шейся при ревматизме Вскоре он был информирован о том, что это 3,3"-дитиодиметиленбис (5-окси-6-метил-4-пиридилметанол) ди гидрохлорида моногидрат. Эта проблема возникла в связи с путаницей в номенклатуре (врачи думали, что назначают разные препараты, выпус­кавшиеся разными фирмами, но содержащие на самом деле одно и то же химическое вещество). Это свидетельствует о том, что врачи должны ориентироваться на название препаратов, в которых отражена их принадлежность к той или иной группе соединений.

ОКСАМЕТАЦИН

В рекламной информации об оксамегацине сообщается,что он подобен метацину, но не обладает присущими ему побочными свойствами. Такие утверждения озадачивают, так как препарат частично метаболизируется так ясе, как индометацин. Имеются сведения, что больные, у которых отсутствуют побочные эффекты, не получают достаточной дозы препарата. Оксаметацин применяется только в Италии.

Д.P Лоуренс, П.Н.Бенитт. Клиническая фармакология. М.,1993.-т.1.,с.136-142