Глава 1. Обзор литературы

В настоящее время к проблеме МС приковано внимание представителей различных областей медицины [90,115,132]. Интерес к этой теме объясняется не столько высокой частотой встречаемости инсулинорезистентности и компенсаторной гиперинсулинемии, нарушений толерантности к глюкозе или сахарного диабета 2 типа, сколько наличием других, взаимосвязанных между собой метаболических и эндокринных нарушений, возникающих при этой патологии и определяющих высокий уровень летальности [7,39,98,140].

инсулинозависимыми тканями: печенью, мышцами, жировой тканью [4,102]. Многие клинические проявления МС связаны с повышенным уровнем инсулина в крови, однако ключевым, запускающим механизмом в развитии метаболического синдрома считается ИР [21,155,71]. В 1999 году рабочая группа ВОЗ впервые предложила рассматривать ряд клинических критериев для формализации определения метаболического синдрома, выделив, в соответствии с концепцией GM.Reaven, в качестве ведущего компонента инсулинорезистентность. Наряду с лабораторными признаками нарушений углеводного обмена в состав компонентов МС были включены следующие факторы риска ССЗ: висцеральное (абдоминальное) ожирение, артериальная гипертензия, атерогенная дислипидемия, микроальбуминурия. Согласно этим критериям, для установления диагноза МС необходимо наличие хотя бы одного из 4-х вариантов нарушений углеводного обмена: инсулинорезистентность и/или гипергликемия натощак, НТГ и СД 2 типа.

Основной целью было уточнение новых диагностических критериев СД 2 типа.

Высказываются противоречивые мнения о причинно-следственных связях между отдельными компонентами метаболического синдрома. Наиболее распространена точка зрения о роли ИР как механизма, запускающего весь каскад метаболических взаимосвязанных нарушений.

Инсулин

Глюкоза

Индекс массы тела Объем талии

Объем талии/Объем бедер

Триглицериды Холестерин ЛПВП

Систолическое АД Диастолическое АД

Рис. 1. Взаимосвязи между компонентами метаболического синдрома.

«Золотым стандартом» измерения инсулинорезистентности является эугликемический гиперинсулинемический клэмп-тест. Однако метод является инвазивным, достаточно трудоемким и дорогостоящим. В клинической практике для косвенной оценки инсулинорезистентности наиболее часто измеряют концентрации глюкозы и инсулина натощак и проводят ПГТТ. В качестве оценки инсулинорезистентности также используют уровень ТГ или соотношение ТГ /ХС ЛПВП. Расчетные индексы (HOMA-IR, QUICKI и другие), в основном, применяют в клинических и эпидемиологических научных исследованиях.

Вопрос о том, какой из косвенных методов определения инсулинорезистентности лучше использовать в клинической практике, и как интерпретировать полученные показатели, является до настоящего времени спорным.

Европейская группа по изучению ИР (EGIR) в качестве более простого косвенного (суррогатного) метода оценки ИР предложила измерять уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) натощак у пациентов без сахарного диабета [73]. В 2002 г. эксперты EGIR предложили альтернативное определение, которое используется для диагностики состояния, получившего название «синдром ИР». По критериям EGIR синдром инсулинорезистентности определяется как наличие ГИ (уровень ИРИ натощак выше верхней квартили распределения показателя для пациентов без СД 2-го типа) и двух или более из следующих компонентов:- гипергликемия - глюкоза натощак в плазме крови >6,1 ммоль/л (110 мг/дл) (>5,6 ммоль/л в венозной или капиллярной крови);- АГ - систолическое АД >140 мм рт.ст.

Концепция МС (как кластера факторов риска сахарного диабета и кардиоваскулярных заболеваний) претерпела за прошедшие годы ряд эволюционных преобразований. До 2005 г., согласно рекомендациям Американской ассоциации сердца и Европейского общества кардиологов, верификация МС проводилась в соответствии с критериями, изложенными в 2001 г. в программе АТР-ІІІ, которые были направлены, прежде всего, на выявление пациентов высокого риска, нуждающихся в активном изменении образа жизни. Эти критерии не ставили перед собой задачу диагностики инсулинорезистентности как таковой [77,96]. В 2003 Американской ассоциацией клинических эндокринологов (AACE) были скорректированы АТР III критерии, снова сместив акцент в сторону ИР, опираясь на термин «синдром инсулинорезистентности». Для эпидемиологических исследований в основном использовались критерии ВОЗ и критерии АТР III.

Однако полученные в последнее время данные внесли существенные коррективы в профилактическую концепцию МС. Новая редакция определения МС была представлена в апреле 2005 г. на І Международном конгрессе по предиабету и метаболическому синдрому в Берлине, который проводился Международной федерацией по сахарному диабету, и на 75-м Конгрессе Европейского общества по атеросклерозу в Праге. (IDF 2005)

Так, Международная федерация диабета в 2005 г. предложила собственные критерии, в основе которых лежит не нарушение углеводного обмена, а центральное ожирение, однако в нем в наименьшей степени учитывается риск развития ССЗ.

Абдоминальное ожирение (окружность талии у мужчин > 94 см, у женщин > 80 см) и любые два из четырех ниже перечисленных признаков:

1.

2. Холестерин липопротеидов высокой плотности < 39/50 мг/дл (1,03/1,29 ммоль/л) для мужчин/женщин, соответственно;

3. АДс > 130 и/или АДд > 85 мм рт.ст.

4. Уровень глюкозы в плазме > 101 мг/дл (5,6 ммоль/л)

Все это рождает большие противоречия в имеющихся данных, особенно прогностических, и дает основу для проведения множества сравнений и сопоставлений. Кроме этого, очевидно, что ряд критериев синдрома, в первую очередь ожирение, оцениваемое по окружности талии, имеет этнические различия, что нашло свое отражение в определении IDF 2005 года. В ответ на введение критериев IDF в 2005 Американская ассоциация Кардиологов (AHA) совместно с Национальным Институтом Сердца, Легких и Крови (NHLBI) опубликовали новую редакцию по диагностике и ведению метаболического синдрома, в котором были обновлены критерии АТР III (AHA/NHLBI) и подчеркнуто отсутствие обязательного фактора для диагностики МС [147].

В работах многих исследователей-клиницистов используются пограничные значения показателей, которые характеризуют основные проявления МС, такие как степень выраженности абдоминального ожирения, уровни АД, глюкозы крови, показатели липидного профиля, в соответствии с существующими международными или национальными рекомендациями по каждому из отдельных компонентов МС. При этом значения этих показателей, а также количество и совокупность оцениваемых компонентов МС в работах разных авторов отличаются [20,49,43,58]. В связи с этим возникла необходимость в создании критериев МС, которые могли бы применяться в широкой клинической практике.

Взаимосвязь ИР и других компонентов продемонстрирована многими авторами [66,80,99]. По данным исследования AusDiab (Shaw JE, 2003) была установлена частота сочетаний компонентов МС с нарушениями углеводного обмена (Табл. 1). Фрамингемское исследование показало тесную связь ИР, гиперинсулинемии, АГ, ожирения, гипертриглицеридемии и низкого уровня ХС ЛПВП с процессами атерогенеза [206].

Таблица 1.

Распространенность факторов риска ССЗ и компонентов МС в зависимости от состояния углеводного обмена по данным исследования AusDiab (Shaw JE, 2003)

По некоторым данным, до 50% больных АГ имеют повышенный уровень инсулина крови, что в большинстве случаев сочетается с НТГ и дислипидемией [89]. Рядом авторов было показано, что пациенты с повышенным АД имеют более высокую степень ИР, по сравнению со здоровыми лицами той же возрастной категории (Gamberry V., Fonseca V.1999).

Обсуждая вопросы взаимосвязи ИР, АГ и абдоминального ожирения, особый интерес представляет группа лиц с нормальной массой тела [143,158,134]. Одни авторы указывают на более значимую корреляционную связь между уровнем инсулина и АД у лиц с нормальной массой тела [105]. Другие считают, что такая зависимость более выражена у лиц с ожирением, а третьи находят эту связь и у тех, и у других пациентов (Reaven G.1993), поэтому вопрос о механизмах взаимосвязи уровня инсулина и АД у лиц, не страдающих ожирением, во многом не ясен [30,41,103].

При АГ с метаболическими нарушениями часто нарушается функциональная активность тромбоцитов в сторону повышения адгезивной и агрегационной способности. Характерно усиление реакции высвобождения из тромбоцитов биологически активных веществ, оказывающих влияние на состояние сосудистой стенки и коагуляцию [23]. Среди факторов, выделяемых активированными тромбоцитами, наиболее существенными являются тромбоксан А₂ и тромбоцитарный фактор роста, определяющие склонность к тромбообразованию при метаболическом синдроме.

С ростом уровня катехоламинов в крови усиливаются агрегационные свойства тромбоцитов, и повышается вязкость крови, что способствует тромбообразованию в местах повреждения эндотелия коронарных артерий [26]. Высокая ЧСС и усиление сократительной способности миокарда в условиях симпатической активации увеличивают риск повреждения атеросклеротических бляшек за счет гидродинамического удара, что лежит в основе острых коронарных синдромов. Повышение тонуса симпатической нервной системы приводит к высоким значениям гематокрита [169]. Увеличение последнего ассоциируется с ростом риска коронарной заболеваемости [27]. Повышение гематокрита у больных АГ является результатом снижения объема плазмы и увеличения вязкости крови в результате сужения посткапиллярных венул и перехода жидкости из сосудов [38].

Нарушения пуринового обмена, проявляющиеся в виде гиперурикемии или клинически выраженной подагры, часто ассоциируются с АГ, нарушенной толерантностью к глюкозе, дислипидемией, абдоминальным ожирением [86,151,187,190]. Связь нарушенного пуринового обмена с сердечно-сосудистой патологией и сопутствующими метаболическими нарушениями несомненна. При АГ регистрируется крайне высокая частота гиперурикемии, достигающая, по данным разных исследователей, 30—75% и превышающая среднепопуляционную в несколько раз.

Таким образом, инсулинорезистеность играя роль связывающего звена между определенными факторами риска атеросклероза, в комплексе усиливает их атерогенный потенциал [159]. Инсулинорезистентность можно рассматривать как полиэтиологическое состояние, в основе которого лежат множественные генетические изменения, реализующиеся под действием факторов внешней среды, что в совокупности приводит к различным нарушениям углеводного и липидного обменов.

До настоящего времени нет единого мнения о первопричине возникновения МС - является ли это состояние предопределенным генетически или развивается исключительно вследствие воздействия факторов внешней среды [201,79,81]. Ряд исследователей полагают, что развитие МС обусловлено существованием одного основного или группы взаимодействующих между собой генов, которые могут одновременно стимулировать развитие всех компонентов МС [122,178]. При изучении естественного течения инсулинорезистентности в различных популяциях удалось установить, что в основе ее развития лежит сочетание двух компонентов: генетического, или наследственного, и приобретенного. В последние годы идет активный поиск генов-кандидатов, мутации в которых могут приводить к формированию ИР в раннем возрасте [154,83].

В ряде работ показано, что генетические факторы могут повреждать обмен глюкозы на различных этапах передачи инсулинового сигнала, а в сочетании с неблагоприятными факторами внешней среды приводить к развитию инсулинорезистентности [105,193,102]. Хотя мутация одного гена чаще всего служит причиной инсулинорезистентности у небольшой части больных, комбинация полиморфизма нескольких генов может объяснить многофакторную природу этого состояния. Несмотря на значительные успехи в области генетики и молекулярной биологии, появление новых современных методов обнаружения различных мутаций в генах, вопрос влиянии генетических факторов на риск развития и особенности течения МС и ССЗ остается малоизученным.

В семьях больных СД 2 типа прослеживается наследственный компонент инсулинорезистентности [14,67]. Так, родственники первой степени родства с нарушенной и даже с нормальной толерантностью к глюкозе имеют выраженную инсулинорезистентность по сравнению с лицами контрольной группы. У монозиготных близнецов, имеющих СД 2 типа, инсулинорезистентность также более выражена по сравнению с близнецами без СД. В ряде исследований показано, что имеющаяся у родственников первой степени родства при сохранении нормальной толерантности к глюкозе умеренная инсулинорезистентность значительно усугубляется при нарушении у них углеводного обмена. Аналогичные данные получены при проведении исследований у монозиготных близнецов. Г енетическую основу заболевания подтверждают случаи

инсулинорезистентности внутри одной семьи. Hafner et al. (1988) показали, что инсулинорезистентность чаще встречается в тех семьях, где один или оба родителя страдают СД 2 типа. Данные, полученные в исследованиях близнецов, свидетельствуют о том, что наследование

инсулинорезистентности варьирует от 47 до 66 % [3,193].

Генетическая предрасположенность к развитию СД 2 типа показана во многих исследованиях, однако бывает достаточно сложно отличить влияние генов самих по себе от формирования фенотипа под воздействием факторов внешней среды. Даже появление инсулинорезистентности у монозиготных близнецов не всегда доказывает генетическую природу заболевания. Например, курение во время беременности может повлиять на вес ребенка при рождении, и так как этот фактор связан с развитием

инсулинорезистентности во взрослом возрасте, курение может привести к появлению этого заболевания у близнецов [193]. Большинство авторов признают влияние генетических факторов на развитие инсулинорезистентности с самых ранних лет жизни [89].

Приняв концепцию о том, что генетические факторы оказывают влияние на действие инсулина, возникает вопрос, какое количество генов оказывает такое влияние: небольшая группа основных генов, каждый с большим количеством эффектов, или большая группа «полигенов», каждый с небольшим эффектом.

Matthaei S. et all. (1992) изучали пациентов белой расы с гиперинсулинемией натощак. Используя комплексный сегрегационный анализ, они показали, что в каждом третьем случае имелась мутация только одного гена. Похожие результаты Matthaei S. et all. получили в исследованиях мексикано-американской популяции (1995). Edwards et all. в исследовании женщин-близнецов белой расы показали, что основные проявления метаболического синдрома (ГИ, дислипидемия и артериальная гипертензия) могут быть врожденными (1997). Несмотря на эти данные, убедительных доказательств того, что на уровень инсулина влияет небольшая группа основных генов, пока нет.

В последние годы активно ведется поиск генов-кандидатов ИР. Генкандидат - это такой ген, белковый продукт которого в соответствии со своей биологической активностью способен оказывать влияние на основные этапы патологического процесса. Например, ген мембранного гликопротеида РС-1 может рассматриваться как ген-кандидат инсулинорезистентности, так как в культуре фибробластов этот белок ингибирует тирозинкиназную активность инсулинового рецептора. Гены-кандидаты, расположенные на хромосоме в непосредственной близости от локусов, для которых доказана связь с патологическим процессом, рассматриваются как «позиционные» гены-кандидаты.

В то время как поиск генов-кандидатов призван установить наличие мутаций в уже известных генах, метод сканирования генома и анализа генетического сцепления в группе семей и среди сибсов помогает обнаружить ранее неизвестные гены, ответственные за развитие инсулинорезистентности (Matthaei S. et all, 1999). Этот метод позволил установить новые локусы диабета на различных хромосомах, которые расположены в непосредственной близости от уже известных генов, таких, как печеночный ядерый фактор 1 альфа, рецепторы сульфонилмочевины, аполипопротеид А2 и др. Большинство исследований с использованием метода сканирования генома подтверждают, что в развитии инсулинорезистентности и СД 2 типа принимают участие различные участки хромосом (Schumacher M.C. et all, 1992).

В настоящее время рассматриваются следующие гены-кандидаты ИР: ген инсулинового рецептора, гены белков семейства ИРС, ген PB-киназы, ген ФНО-а, ген PPAR-y, ген АПФ, гены белков-транспортеров глюкозы [200].

В настоящее время широко обсуждается возможность определения генетической предрасположенности к развитию инсулинорезистентности, т.к. с точки зрения практического врача метод генотипирования позволит выделять пациентов групп высокого риска и своевременно проводить профилактические мероприятия на доклинической стадии метаболического синдрома. Роль генетических факторов риска в развитии отдельных компонентов метаболического синдрома и прежде всего инсулинорезистентности показана во многих, но далеко не во всех исследованиях, поэтому данный вопрос остается предметом дискуссий.

В исследованиях показано, что ряд цитокинов, регулирующих передачу инсулинового сигнала, способствует развитию ИР и влияет на регуляцию обмена веществ в организме [110-113,72]. Одним из таких факторов является ФНО-а (фактор некроза опухолей альфа), высокоактивный цитокин, для которого доказана роль в патогенезе большого количества сердечнососудистых заболеваний, в основе которых лежит атеросклероз [203,157,91,173].

ФНО человека представляет собой белок с молекулярной массой около 18 kD, является, в основном, эндогенным медиатором воспалительной реакции организма и относится к группе цитокинов и синтезируется в первую очередь макрофагами в ответ на стимуляцию широким кругом объектов [100]. По функциональной активности ФНО, в значительной степени, подобен таким цитокинам, как интерлейкин-1р и интерлейкин-6 [188]. Увеличение уровня ФНО, как правило, связано с воспалительными процессами, при которых задействованы клетки мононуклеарного ряда [45]. Высокие концентрации фактора обнаруживаются при инфицировании организма патогенными вирусами, бактериями и при паразитарных инвазиях (Granfeld C., 1991). Кроме того, доказано участие фактора в патогенезе септического шока, реакции отторжения трансплантатов и некоторых аутоиммунных заболеваниях [10,31,119]. Нормальный уровень ФНО в сыворотке крови здоровых людей, как правило, не превышает 50 пкг/мл.

ФНО-а продуцируется лимфоцитами, моноцитами, тканевыми макрофагами в ответ на внешний, внеклеточный стимул. ФНО-а обладает широким спектром регуляторной активности и определяется в крови на самых разных этапах воспалительного процесса [45,52]. Ключевыми функциями ФНО-а являются усиление экспрессии молекул адгезии, индукция синтеза цитокинов эндотелием, прокоагулянтная активность (Gerbod-Giannone M.S.,2006).

Биологические эффекты ФНО-а зависят от его концентрации. В сыворотке крови здоровых людей ФНО-а практически не определяется. В низких концентрациях он действует как пара- и аутокринный регулятор иммуновоспалительной реакции. В средних концентрациях указанный цитокин оказывает пирогенный эффект, стимулируя образование фагоцитов, усиливает свёртывание крови, снижает аппетит, являясь важным фактором развития кахексии. Наконец, высокие концентрации ФНО-а, способствуют колебаниям артериального давления, возникновению внутрисосудистого тромбоза, изменению концентрации глюкозы в крови [64,32,202].

Продукция цитокина ФНО-а напрямую связана с геном ФНО-а. В генетических исследованиях показано, что в промоторной зоне гена ФНО-а определяется несколько полиморфизмов [135]. Наиболее часто встречаются три однонуклеотидных полиморфизма: G-M 308, G-^A 238, G-M 863. Наличие гуанина (G) в данных нуклеотидных позициях и его замена на аденин (А) определяет часто встречающиеся аллели и характеризуется как полиморфизм гена ФНО-а. Предшествующие исследования показали, что повышенная продукция ФНО-а ассоциирована с полиморфизмом именно G- 308A [40,44,64]. У носителей данного полиморфизма синтез белка происходит в 3 раза быстрее, вследствие этого увеличивается продукция цитокина ФНО-а [46].

В одном из крупнейших исследований Т. Skoog et. al. (2002) установил взаимосвязь уровня ФНО-а в плазме крови с развитием артериальной гипертензии (АГ), атерогенной дислипидемиии и нарушениями углеводного обмена. Позднее было показано, что полиморфизм гена ФНО-а именно в положении G-308A определяет формирование гиперинсулинемии, АГ и ожирения [118,171]. Таким образом, ФНО-а обладает цитотоксическим действием, иммуномодулирующим и провоспалительным эффектом. В высокой концентрации ФНО-а способен повреждать клетки эндотелия и увеличивать микроваскулярную проницаемость, он вызывает активирование системы гемостаза и комплемента, за которым следует аккумуляция нейтрофилов и внутрисосудистое микротромбообразование [26,50,75,153].

1.1.