Імуностимулятори та імуномодулятори

Імуномодулятори - це препарати різного походження, які здатні здійснювати регулючий вплив на імунну систему. Дуже важко дати точне пояснення поняттю "імуномодулято­ри", оскільки імуномодулюючі властивості можуть мати сполуки різних класів, у тому числі й класичні антивірусні хіміопрепарати (наприклад арбідол).

Рис. 5.13. Класифікація антивірусних препаратів

За походженням імуномодулятори можна поділити на три класи.

Ендогенні імуномодулятори та медіатори імунної відповіді, або цитокіни. Сюди належать ІФН, інтерлейкіни, колонієстимулюючий фактор, фактор некрозу пухлин та ін.

Екзогенні інгібітори природного походження. Це можуть бути різні компоненти мікроорганізмів, бактеріальні вакцини, продігіозан та багато інших.

Екзогенні імуномодулятори синтетичного походження. Це чи не найчисленніша група імуномодуляторів. Сюди відносять поліфо- сфати, полікарбоксилати, левамізол і багато інших.

Слід зазначити, що багато імуномодуляторів природного походження, які застосовуються в клінічній практиці, хіміч­но повністю або частково не охарактеризовані. Хімічна формула інших препаратів відома (аміксин, полудан, диуци- фон). Проте біохімічний механізм впливу на імунну систему майже всіх імуномодуляторів залишається невідомим або вивченим лише поверхнево. У табл. 5.6 наведені основні препарати-імуномодулятори. У дану таблицю не включені інтерферони та індуктори інтерферонів, оскільки вони опи­сані нижче.

Імуномодулятори можуть застосовуватись як для ліку­вання імунодефіцитних станів, викликаних різними вірус­ними інфекціями, так і для запобігання виникненню інфек­цій у людей із вродженими імунодефіцитами.

Таблиця 5.6

Імуномодулятори, що застосовуються в клінічній практиці

Пасивна імунотерапія включає відновлення чи підсилення здатності до імунних реакцій за допомогою імунокомпетентних (несенсибілізованих) клітин та імуноглобулінів.

Результати клінічних досліджень показують, що застосуван­ня імуномодуляторів є перспективним для профілактики та лікування широкого кола гострих і хронічних вірусних інфекцій, проти яких ще не розроблені засоби специфічної терапії та профілактики. Препарати даної групи набувають особливого значення при розвитку вторинних імунодефіцитів у результаті тривалих вірусних інфекцій.

Застосування імуномодуляторів має свої недоліки:

• для більшості імуномодуляторів не визначені оптимальні дози та час застосування на різних фазах інфекційного процесу;

• як показано на лабораторних тваринах, неспецифічний імуно- модулюючий вплив препаратів даної групи є дозозалежним, у той час як у клінічній практиці імуномодулятори застосовують в універсальних дозах, без попереднього вивчення кількості та функ­ціонального резерву імунних клітин-мішеней;

• імуномодулятори не можуть бути застосовані для лікуван­ня пацієнтів, які мають генетичне обмеження імунної відповіді, оскільки воно не може бути подолане слабким неспецифічним сигналом.

Цитокіни. Цитокіни - це група білків, що впливають на роз­виток і стан активації імунних клітин. На відміну від гормонів, які діють на клітини-мішені на значній відстані, більшість цито- кінів є молекулами близької (паракринної) дії. Отже, цитокіни впливають на клітини, які контактують, або навіть на саму клітину, що їх синтезує (аутокринна дія). Серед клітин крові найбільш активними продуцентами цитокінів є макрофаги та активовані Т-лімфоцити. Цитокіни діють на спеціальні рецептори й запускають таким чином певні сигнальні каскади клітини- мішені. Час півжиття цитокінів у кровотоці вимірюється хвили­нами. За фізико-хімічними властивостями цитокіни - це глікоп- ротеїди з молекулярною вагою 16-25 кДа.

Першими з цитокінів (1957) були відкриті інтерферони - речовини, що продукуються клітиною у відповідь на вірусну атаку. Термін "лімфокіни" був запропонований у 1969 р. для позначення медіаторів клітинного імунітету. Лімфокіни проду­куються активованими лімфоцитами, на відміну від монокінів, які продукуються моноцитами.

Залежно від функції цитокіни класифікують на кілька категорій, хоч ефекти різних цитокінів можуть перекриватись. Нині при­йнятою є така класифікація цитокінів:

Гомопоетичні фактори - ті, що стимулюють ріст і дозрі­вання незрілих клітин крові. До цієї групи відносять колонієс- тимулюючий фактор, інтерлейкіни 3 та 7, еритропоетин.

Регулятори природного імунітету - ті, що беруть участь у неспецифічному захисті організму від бактеріальних і вірусних інфекцій. Сюди відносять інтерферони а та β, інтерлейкіни 1 та 6, фактор некрозу пухлин, хемокіни.

Регулятори специфічної імунної відповіді - ті, що беруть участь у активації, рості та диференціюванні зрілих лімфоцитів, наприклад інтерлейкіни 2 та 4.

Цитокіни, що регулюють запальні реакції. До них відно­сять інтерферон γ, лімфотоксин, інтерлейкіни 5 та 10.

Інтерферони. З часу відкриття їх у 1957 р. як медіаторів феномену вірусної інтерференції інтерферони (ІНФ) виявили себе як потенційні цитокіни, що мають комплекс антивірусних, імуномодулюючих та антипроліферативних властивостей. Інтерферони - це білки, які синтезуються еукаріотичними клітинами у відповідь на різні індуктори, що, у свою чергу, викликає біохімічні зміни, які приводять до виникнення вірусре- зистентного стану клітин даного типу.

Імуномодулююча активність установлена для всіх типів ІНФ. Нині інтерферони розглядають як регулятори різних механізмів імунної відповіді. Показано, що ІНФ стимулюють фагоцитоз, активність природних кілерів, експресію антигенів головного комплексу гістосумісності. Поряд із цим інтерфе­рон може пригнічувати утворення антитіл, проліферацію лімфоцитів, ріст пухлинних клітин, реакцію на трансплантат, реакцію зв'язування комплементу. Детальну характеристику різних типів інтерферонів та їх механізмів дії наведено в розд.

За способом отримання ці препарати умовно можна поділити на дві групи: природні та рекомбінантні, отримані генноінжене- рним шляхом. Важливими перевагами інтерферонів порівняно з етіотропними хіміопрепаратами є широкий спектр антивірусної активності та той факт, що ІНФ не викликають формування резистентних штамів вірусів.

Слід окремо зупинитись на можливих побічних реакціях при застосуванні інтерферонів, оскільки вони характерні для всіх препаратів даного типу. Зазвичай побічні ефекти спостеріга­ються при індивідуальній чутливості, передозуванні та трива­лому застосуванні. Найчастіше при застосуванні ІНФ зустрі­чається грипоподібний синдром, який спричиняє негативний вплив на серцево-судинну систему, нирки та ЦНС.

Таблиця 5. 7

Терапевтичне застосування інтерферонів

Антипроліферативний ефект може негативно впливати на кровотворні органи, слизові оболонки шлунково-кишкового тракту та внутрішніх органів.

• серцево-судинна система - гіпертонічні кризи, набряки, аритмії;

• шлунково-кишковий тракт - відсутність апетиту, нудота, діарея;

• сечовидільна система - протеїнурія, альбумінурія, рідше - підвищення рівню сечовини, креатиніну;

• центральна нервова система - головний біль, запаморо­чення, безсоння, депресія, нейропатії, тремор.

Індуктори інтерферонів. Тривалий досвід клінічного засто­сування інтерферонів дозволяє встановити ефективність цих препаратів при лікуванні вірусних захворювань. Однак багато­річні дослідження ІФН виявили низку побічних дій при їх тривалому використанні. Тому все більшу увагу привертає метод ендогенної інтерферонізації, який не має цих недоліків. Суть методу полягає у запусканні в організмі власної системи ІНФ. Зараз доведена наявність генів ІНФ практично в усіх клітинах організму. Індуктори ІНФ - це синтетичні та природні низько- і високомолекулярні сполуки, які здатні індукувати продукування ІНФ у різних органах і клітинах, переважно лімфоїдних. Оскільки саме в них здійснюються імунорегулятор- ні функції організму, то це визначає цінність індукторів ІНФ як імуномодуляторів. Уведення індукторів інтерферонів у орга­нізм має певні переваги перед уведенням препаратів екзогенно­го інтерферону:

• Власний ІНФ, на відміну від усіх рекомбінантних, не має антигенних властивостей.

• При передозуванні екзогенним ІНФ можуть виникати побічні ефекти.

• Беручи участь у імунних реакціях організму, інтерферони стимулюють неспецифічну цитотоксичність імуноцитів і, крім того, викликають експресію молекул головного комплексу гістосумісності в тих популяціях клітин, які не експресують ці антигени. Це, у свою чергу, може стати причиною аутоімунних хвороб організму. При введенні індукторів ІНФ така небезпека зникає, оскільки синтез ІНФ підлягає контрольним механізмам, що захищають організм від перенасичення ІНФ.

• Однократне введення індукторів ІНФ забезпечує відносно тривалу циркуляцію ІНФ на терапевтичному рівні, у той час як для досягнення подібних концентрацій при застосуванні екзогенних ІНФ потрібне багаторазове введення значних доз препарату.

• Деякі індуктори ІНФ мають унікальну здатність запускати синтез ІНФ у певних популяціях клітин, що в деяких випадках має вагомі переваги перед поліклональною стимуляцією імуно- цитів інтерфероном.

Таблиця 5.8

Основні індуктори інтерферонів, які застосовуються в клінічній практиці

Закінчення табл. 5.8

Слід зазначити, що тривале застосування індукторів ІНФ має важливий недолік. Синтез ІНФ - це фізіологічний процес, що складається з кількох етапів: стимуляція - індукція - продуку­вання речовини. При постійній стимуляції імунної системи вона на певний період стає толерантною до різних подразників і при­пиняє синтез ІНФ.

5.5.