ГЛАВА V. ОБСУЖДЕНИЕ

Остеопороз в настоящее время относится к наиболее распространенным неинфекционным заболеваниям, которым страдает около 30% женщин старше 50 лет. Высокая медико-социальная значимость остеопороза и связанных с ним переломов, повышение смертности, особенно при переломах проксимального отдела бедра и позвоночника, способствует проведению многочисленных исследований по изучению распространенности, выявлению факторов риска развития заболевания.

Увеличение частоты остеопороза и переломов не только в развитых, но и в развивающихся странах, обусловлено нс только постарением населения и образом жизни, но и наличием ряда заболеваний, применяемыми в связи с ними лекарственными препаратами, увеличением продолжительности жизни

этих пациентов.

Бронхиальная астма принадлежит к числу наиболее распространенных заболеваний, которым страдает около 5% взрослого населения и лечение средне-тяжелых форм заболевания невозможно без применения КС, которые способствуют развитие вторичного остеопороза. В то же время, согласно международным рекомендациям -GINA, 2002. [4] БА рассматривается в настоящее время как воспалительное заболевание, требующее проведения противовоспалительной терапии. В • последние 2 десятилетия возросло применение ингаляционных КС, которые являются базисными препаратами для лечения БА и ХОБЛ, и приняты во все международные рекомендации (GINA, 2002; GOLD, 2003). До 3% европейской популяции принимают ИКС с увеличением их применения и в нашей стране.

Как показал обзор литературы, данные о влиянии самого заболевания, как воспалительного процесса, и ИКС на состояние костной ткани противоречивы - от отсутствия влияния на МПКТ до развития остеопороза и переломов. Столь противоречивые результаты обусловлены неоднородностью контингента обследованных больных, различными методами определения МПКТ,

отсутствием контрольных групп. Кроме того, не учитывается, что в развитии остеопороза у больных БА, кроме КС, могут принимать участие и другие факторы риска, которые недостаточно изучены и могут иметь свой региональный характер, обусловленный этническим составом населения, образом жизни, климатогеографическими особенностями.

Впервые в Иркутской области и в Восточной Сибири проведено изучение плотности костной ткани, определение частоты остеопороза и факторов риска его развития у больных БА.

На базе областного Центра диагностики и профилактики остеопороза

Диагностического центра обследован 291 больной БА (204 женщины и 87

мужчин) в возрасте от 20 до 75 лет. Контрольную группу составили 323

человека (228 женщин и 95 мужчин), подобранных по возрасту. Для оценки

плотности костной ткани использовался метод двухэнергетической

рентгеновской абеорбциометрии (DEXA) - «золотой стандарт» оценки МПКТ в

основных областях измерения - поясничный отдел позвоночника и *

проксимальный отдел бедра. Частота остеопороза и остеопении у больных БА определялась в соответствии с критериями диагностики ВОЗ. В связи с существенными половыми различиями в развитии остеопороза, преобладании его у женщин, результаты исследования анализировались нами отдельно для мужчин и женщин, а сравнение показателей МПКТ проводилось не только с референтной базой американской популяции (заложенной в программное обеспечение аппарата), но с контрольными группами, стратифицированными по полу, возрасту, состоянию репродуктивной функции. Мы считали методически важным в исследование не включать больных БА, а также лиц в контрольных группах, имеющих другие факторы риска развития вторичного остеопороза (тиреотоксикоз, хроническая почечная недостаточность, сахарный диабет 1 типа, ревматические заболевания, лечение тиреотропными гормонами и другие).

Среди 204 женщин, больных БА остеопороз в одной из двух основных локализаций - поясничный отдел позвоночника (L2-L4) и/или шейке бедра (neck) выявлен у 27,9%, остеопения - у 38,2%, то есть снижение МПКТ имело место у 66,1% пациенток».В контрольной группе, подобранной по возрасту, частота остеопороза в одной из двух зон сканирования составила 11,8%, остеопении - 28,5%, остеопенический синдром имел место у 403%, что было достоверно ниже, чем у больных БА.

Получена умеренная отрицательная связь между МПКТ во всех областях измерения и возрастом пациенток (г=-0,52 в позвоночнике, г=-0,53 в шейке бедра), продолжительности менопаузы (г=-0,51 и г=-0,53), длительностью приема ГКС (г=-0,32 и г=-0,34) и длительностью бронхиальной астмы (г=-0,23 и г=-0,27), и прямая связь с ростом (г=0,37 и г=0,35), весом больных (г=0,24 и г=0,31 соответственно), и индексом массы тела значимой для шейки бедра (г=0,19) и проксимального отдела бедра (г=0,34), но не для позвоночника. То есть, выявлена взаимосвязь МПКТ с факторами риска развития первичного и вторичного остеопороза.

Учитывая, что менопауза является одним из основных предикторов развития остеопороза и переломов, нами проведено сравнение МПКТ у постменопаузальных женщин, страдающих БА, и у пациенток с сохраненной менструальной функцией. Тяжесть БА и вентиляционные показатели функции легких на момент исследования в сравниваемых группах значимо не

различалась. У постменопаузальных женщин, страдающих БА, остеопороз в одной из двух основных локализаций выявлен у 44,5%, остеопеиия - у 37,8%, то есть снижение МПКТ имело место у 82,3% пациенток, что значительно превышает показатели частоты у женщин, больных БА, с сохраненной репродуктивной функцией. Частота остеопороза составила у них 4,7%, остеопении - 38,8 %, всего остеопенический синдром выявлен у 43,5% против 82,5% у женщин в менопаузе.

Показатели Т- и Z-критериев были также достоверно ниже по всем областям измерения, с наиболее низкими значениями Т-критерия в поясничном отделе позвоночника и в зоне Варда. И если Т-критерий показывает значение возраста на снижение МПКТ, то Z-критерий свидетельствует о влиянии самого заболевания и проводимой терапии на состояние костной ткани.

В связи с этим, представлял интерес-сравнение МПКТ у больных БА с сохраненной менструальной функцией и в постменопаузе с лицами контрольных групп, стратифицированных по возрасту и представляющих популяцию Иркутской области. Наибольшее снижение МПКТ выявлено у женщин, страдающих БА в постменопаузальном периоде по сравнению с лицами контрольной группы, имеющих менопаузу. Частота остеопороза у женщин, больных БА, в одной из областей измерения составила 44,5%, остеопении 37,8 %. У женщин контрольной группы остеопороз обнаружен у 18,8%, остеопения - у 37,6%. То есть, остеопороз достоверно чаще имел место у постменопаузальных женщин, страдающих БА, которые по возрасту наступления менопаузы и длительности постменопаузального периода не различались от лиц контрольной группы. Плотность костной ткани у постменопаузальных женщин с БА в позвоночнике и во всех отделах бедренной кости была достоверно ниже, чем у стратифицированных женщин контрольной группы.

Таким образом, плотность костной ткани у женщин, страдающих БА, была достоверно ниже, а частота остеопороза и остеопении выше, по сравнению с

лицами контрольной группы соответствующего возраста и не имеющих причин вторичного остеопороза. Более низкие показатели Т-критерия у больных БА выявлены в позвоночнике, в контрольной группе - в зоне Варда, наименее нагруженной области проксимального отдела бедра, представленной трабекулярной костью. Снижение МПКТ имело место как у женщин с сохраненным менструальным циклом, так и у постменопаузальных женщин, имеющих более выраженный процент снижения МПКТ по сравнению с рандомизированной по возрасту контрольной группой, не имеющих причин развития вторичного остеопороза.

Среди 87 обследованных мужчин, страдающих БА, остеопороз в одной из областей сканирования (позвоночник и шейка бедра) выявлен у 29,9%, остеопения - у 26,4%, то есть, снижение МПКТ имело место у 56,3%. По сравнению с контрольной, «популяционной», іруппой частота остеопороза у мужчин, больных БА, была выше в 3 раза, и не отличалась от частоты остеопороза у женщин, страдающих БА. Остеопенический синдром достоверно чаще выявлялся у мужчин, больных БА, по сравнению с популяцией (56,3% против 30,5%). Наибольшая частота остеопороза, как и у женщин, определялась в позвоночнике 29,9% и в зоне Варда 16,1%. Более низкая частота остеопороза у мужчин в контрольной группе, по сравнению с женщинами, свидетельствовала о более высокой плотности костной ткани у мужчин [3, 16, 33,135]. Однако у больных БА эти показатели оказались сопоставимыми.

Учитывая данные о негативном влиянии КС ня плотность костной ткани, нами изучено состояние МПКТ в зависимости от характера проводимого лечения.

Все случаи остеопороза у больных, не получающих КС, обнаружены у постменопаузальных женщин, составляя в этой группе 34,8%. Остеопения выявлена у 43,5%, то есть остеопенический синдром имел место у 78,3%, что

несколько превышал показатели остеопороза й остеопении у лиц контрольной группы того же возраста - 29,6% и 40,3% % соответственно без статистической значимости. Однако показатели МПКТ у больных БА во всех областях измерения были достоверно ниже, чем в контрольной группе.

У лиц, получающих средние дозы ИКС (не превышающие 1000 мкг/с в эквиваленте на флутиказон пропионат), остеопороз в позвоночнике и/или шейке бедра выявлен у 51%, остеопения - у 23% больных БА. Остеопенический синдром наблюдался лишь у постменопаузальных женщин, у женщин в репродуктивном возрасте МПКТ не была изменена. В целом, у женщин, получающих ИКС, показатели МПКТ достоверно не отличались от значений у лиц контрольных групп, стратифицированных по возрасту и менопаузе.

Таким образом, наше исследование показало, что ИКС, используемые в рекомендуемых дозах в зависимости от тяжести БА, не оказывают неблагоприятного воздействия на костную ткань, что согласуется с данными других авторов (20, 39, «40, 177]. Не было обнаружено и повышенного количества переломов у больных, леченных ИКС, как это было выявлено в другом исследовании [183]. Маркеры костного метаболизма - костеобразования и костной резорбции соответствовали нормальным показателям и не являлись предикторами потери костной ткани и переломов, поэтому их определение целесообразно проводить, с учётом высокой стоимости, сопоставимой с денситометрией, лишь для оценки эффективности лечения остеопороза. Кроме того, референтная база не всегда позволяет выявить отклонения у лиц другой национальности, поэтому японскими авторами представлены рекомендации и алгоритмы применения маркеров костного метаболизма [150].

Наиболее низкие показатели МПКТ и высокая частота остеопороза имели место у больных с тяжелой и средней степени тяжести БА, леченных СКС.

Остеопороз в одной из двух локализаций - поясничный отдел позвоночника и в шейке бедра выявлен у 37,5% женщин, остеопеиия у 41,4%, то есть, остеопенический синдром имел место у 78,9% пациенток. В то время как в рандомизированной контрольной группе остеопороз по двум локализациям выявлен у 11,8% женщин, остеопения - у 28,5%, разница статистически достоверна. Остеопороз определялся у каждой третьей женщины в позвоночнике - у 35,9% и в зоне Варда 32,8%, где преобладает трабекулярная кость. Наибольшая частота остеопороза выявлена у постменопаузальных женщин - 51,5%, у лиц с сохраненной менструальной функцией - 10,4%, что также превышает показатели в контрольных группах.

При сопоставлении показателей МПКТ у женщин, страдающих БА, в зависимости от проводимой терапии достоверное снижение плотности костной ткани во всех областях измерения имели женщины, получающие СКС по сравнению с лицами, лечившихся кромонами и ИКС, и женщинами контрольной группы.

У мужчин, также как и у женщин, наиболее низкие показатели МПКТ обнаружены у лиц, леченных СКС, по сравнению с другими видами терапии и контрольной группой. Частота остеопороза у мужчин составила 47,5%, остеопении -40%, что значительно превышает популяционные показатели.

Таким образом, наибольшая частота остеопороза и остеопенического синдрома выявлена у больных БА, принимающих СКС, как у женщин, так и мужчин. Наиболее низкие показатели МПКТ, высокая частота остеопороза и остопении выявлены у постменопаузальных женщин. У лиц, лечившихся кромонами, кроме постменопаузальных женщин, и ИКС плотность костной ткани не отличалась от показателей рандомизированных контрольных групп. Полученные нами данные совпадают с результатами исследований, показавших

негативное влияние СКС на состояние плотности и качества костной ткани, высокую частоту развития стероидного остеопороза [33,67,132,157,183].

По данным многочисленных исследований, минеральная плотность костной ткани и костная масса являются основными детерминантами прочности кости [1, 3, 16,. 18, 21, 63]. Низкие показатели МПКТ сопряжены с риском возникновения нетравматических переломов, и в то же время, переломы конечностей и позвоночника, ребер уменьшают общую двигательную активность больных, снижают экскурсию грудной клетки, уменьшают жизненную емкость легких и негативно влияют на плотность костной ткани.

Почти каждая третья женщина -32,4% (66 человек), страдающая БА, имела переломы, полученные при минимальной травме (падение с высоты собственного роста или ниже, спонтанные переломы при повороте в постели, кашле). Общее количество переломов составило 117. В отличие от женщин контрольной группы, у которых преобладали переломы дистального отдела предплечья, у больных БА чаще выявлялись переломы позвоночника. Атравматичные компрессионные переломы и деформации позвонков, характерные для остеопороза (передняя клиновидная, двояковогнутая, равномерное снижение высоты позвонков), обнаружены рентгеноморфометрически у каждой пятой больной - у 21,5% пациенток. Причем клинически проявляемые переломы, о которых знали больные БА, имели место лишь у 9(4,4%) больных. Переломы дистального отдела предплечья были у 19(14,8%), причем у 4 больных имелись переломы двух конечностей, у 13 - голени, у 4 - проксимального отдела бедра и у 2 - головки плеча. Множественные переломы конечностей, ребер, позвоночника установлены у 24(11,8%) женщин. Наибольшее количество переломов имели женщины, леченные СКС (98 переломов). У 39(30,5%) пациенток выявлены переломы позвоночника при проведении рентгеноморфометрии грудного и поясничного отдела позвоночника, причем знали о переломах только 7 больных, у 32 женщин имело место снижение роста от 2 до 8 см, у 9 больных

сформировался кифоз в грудном отделе позвоночника. У 15,6% больных БА имелись переломы нескольких локализаций. Количество переломов у постменопаузальных больных. БА было достоверно выше, чем у женщин, имеющих сохраненный менструальный цикл. Длительная терапия СКС может вызвать переломы около 50% пациентов, особенно у постменопаузальных женщин имеющих эстрогенную недостаточность [77]. Кроме того, имелись тяжелые переломы бедра и плеча, конечностей, что свидетельствует о потере не только трабекулярной, но и кортикальной кости у больных, леченных СКС, что подтверждает результаты исследований Tsugeno Н. С соавт. [178, 180], показавших снижение прочности кортикальной кости у больных со стероидозависимой БА..

У мужчин частота переломов костей и позвоночника была в 3 раза ниже, по сравнению с женщинами - у 10,3% против 32,4% и выявлялись только у лиц, леченных СКС. По данным М. Luengo и соавт. [128], переломы позвонков встречались у 34% больных бронхиальной астмой, получающих СГК в средней дозе 9 мг/сут в течение около 9 лет. Причем, каждый компрессионный перелом позвонка у больного без патологии бронхолегочной системы может снижать форсированную жизненную емкость легких на 10 %.

Нами выявлено, что переломы у больных БА, леченных СКС, возникали как при наличии остеопороза, так и при остеопении. «Порог перелома» у этих больных был значительно ниже. Так, у женщин, страдающих БА и лечившихся СКС, частота Т-критерия менее -1.5SD выявлена у 68,8%. То есть, больных БА, имевших низкую МПКТ и нуждающихся в проведении лечения для предотвращения переломов, оказалось почти в 2 раза больше, чем больных с остеопорозом, что позволяет рассматривать значение Т-критерия менее-1,5SD как «эквивалент» остеопороза.

Таким образом, результаты нашего исследования показали, что у больных БА, применяющих СКС, высока частота переломов, полученных при минимальной травме как предикторов низкой плотности костной ткани и качества кости. Частота переломов нарастает у женщин в постменопаузе.

Отмечается низкий процент лиц, знающих о переломах позвоночника, поэтому проведение рентгеноморфометрического исследования позволяет выявить деформации и переломы позвонков, 'обусловленных остеопеническим синдромом.

Изучение факторов риска развития остеопороза • проводилось по специально разработанной анкете, в основу которой положена карта Республиканского центра профилактики остеопороза М3 РФ, позволило по единой унифицированной основе проводить сопоставление влияния факторов риска развития остеопороза в разных центрах. Были включены вопросы, связанные с тяжестью и длительностью заболевания, суточной и суммарной дозой КС, длительностью лечения и т.д.; касающиеся образа жизни, потребления молочных продуктов, двигательного режима, гинекологического статуса, наличия переломов в анамнезе при минимальной травме. Учитывая, что факторы риска развития остеопороза отличаются у женщин и мужчин, нами изучены они раздельно. Используя логистический регрессионный анализ, были определены факторы, способствующие развитию остеопороза у больных БА.

Из изученных факторов на развитие остеопороза у женщин, больных БА оказывали влияние как факторы, вызывающие первичный остеопороз, так и факторы, связанные с заболеванием и лечением. Наиболее значимыми факторами явились: возраст старше 60 лет (OR=8), длительность менопаузы более 10 лет (OR=6,5), переломы в анамнезе при низком уровне травмы (OR=5,3) вес на момент исследования менее 60 кг (OR=3,4), низкая двигательная активность (OR=2,9), индекс массы тела менее 25 кг/м² (OR=2,8), ранняя менопауза до 45 лет (OR=2,2). Факторами риска, связанными непосредственно с заболеванием и лечением были: длительность БА более 10 лет (OR=3,7), тяжелая степень БА (OR=2,9), суммарная доза СКС более 10 г в пересчете на преднизолон (OR=2,7), длительность приема СКС более 5 и 10 лет (OR=5,5), суточная доза СКС более 10 мг (OR=2,7) и более 7,5 мг (OR=2,2). Причем риск развития остеопороза у лиц старше 60 лет и длительности менопаузы более 10 лет у женщин, больных БА, был почти в 3 раза выше, чем у

женщин контрольной группы, не страдающих БА (OR=8 и OR=6,5 против OR=2,6 и OR=2,5 соответственно). Факт высокой значимости менопаузы необходимо учитывать при назначении СКС и для проведения профилактических мероприятий.

Анализ факторов риска развития остеопороза у 19 мужчин с БА, имеющих остеопороз и 68 мужчин без остеопороза выявил значимые факторы риска: вес на момент исследования менее 60 кг (OR=5,4),), индекс массы тела менее 25 кг/м² (OR=3,2), длительность БА более 10 лет (OR=3,7), тяжелая степень БА (OR=2,9), суммарная доза СКС более 30 г в пересчете на преднизолон (OR=6,9), длительность приема СКС более 10 (OR=5), суточная доза СКС более 10 мг (OR=5,2) и более 7,5 мг (OR=2_r2). В отличие от женщин, риск развития остеопороза у мужчин повышается при более высокой суточной и суммарной дозах СКС, так как пиковая масса костной ткани больше.

По существующим рекомендациям, все больные, получающие посто­янную КС-терапию (более 1 месяца) в дозе, эквивалентной 7,5 мг/сут пред­низолона, должны быть обследованы для выявления остеопороза [33].

Использование минимальных доз, альтернирующий режим приема СКС у больных БА предотвращает негативный эффект, по данным ряда авторов, на гипотапамо-гипофизарно-надпочечниковую систему, но не на потерю костной ткани. В этом отличие бронхиальной астмы от ревматоидного артрита, при котором небольшие дозы СКС могут иногда оказывать протективный эффект, снимая выраженность воспалительного процесса и увеличивая физическую активность пациентов [13,18,].

Развитие КС-индуцируемого остеопороза носит дозозависимый характер. Системный прием КС не только приводит к снижению МПКТ, но и ухудшает качество костной ткани. При этом даже низкие дозы преднизолона 5 мг/день могут удваивать риск переломов, включая переломы бедра, при не измененном возрастном уровне МПКТ [72, 135], которые приводя к преждевременной смертности и высокой стоимости лечения [46,63]

Мы согласны с мнением некоторых авторов, что подсчет дозы КС в граммах в год более значим, чем суточная доза в детерминации риска снижения костной ткани. По данным Dykman T.R. с соавт. 157] пациенты с кумулятивной дозой более 30 г преднизолона имеют высокий процент остеопенического синдрома (78%) и переломов (53%). В нашем исследовании суточная доза СКС в пересчете на преднизолон и кумулятивная доза у мужчин,’ способствующая развитию остеопроза была значительно выше, чем у женщин.

Повышение риска переломов эквивалентно снижению МПКТ на 1SD и является «порогом остеопороза» для больных, получающих более 5 мг/сут.в эквиваленте преднизолона, а Т-критерий должен быть равен менее -1,5SD вместо традиционного для остеопороза показателя -2,5SD [7,72]. В то же время менее 10% больных, принимающих ГК, получают адекватное лечение по поводу ОП [99].

С помощью статистических критериев количество перечисленных факторов риска развития остеопенического синдрома у женщин с БА мы сократили: возраст старше 60 лет, вес тела менее 60 кг, рост менее 160 см, индекс массы тела менее 25 кг/м², возраст менопаузы до 45 лет, длительность постменопаузального периода более 10 лет, суточная доза СКС более 7,5 мг, длительность БА более 10 лет, продолжительность приема СКС более 10 лет, кумулятивная доза более Юг. Применение дискриминантного анализа дает возможность прогнозировать развитие остеопенического синдрома у больных БА индивидуально. Выделение групп повышенного риска развития остеопороза и его осложнений позволит своевременно проводить профилактические и лечебные мероприятия, направленные на предотвращение развития остеопороза и теопоротических атравматических переломов.

Таким образом, результаты нашего исследования показали высокую частоту остеопороза и остсопенического синдрома, низкую плотность костной ткани у больных БА. При этом степень снижения МПКТ зависела от тяжести и длительности заболевания, проводимой терапии. БА, независимо от степени тяжести, может быть предиктором снижения МПКТ у женщин в

постменопаузальном периоде. ИКС в средних дозах значимо не влияли на состояние костной ткани. Наиболее выраженное снижение МПКТ и риск развития переломов имело место у лиц, длительно лечившихся СКС. Выделенные факторы риска и прогностические показатели позволяют выделить группы повышенного риска для проведения денситометрического исследования, назначения профилактических и лечебных мероприятий.