ГЛАВА 5. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

Сердечно-сосудистые заболевания являются ведущей причиной смертности, а также одной из основных причин инвалидности и потери трудоспособности у взрослых во всем мире [104]. Результаты все больших исследований свидетельствуют о том, что повышенный уровень МК, наряду с курением, высоким уровнем атерогенных липидов, АГ, низкой физической активностью и ожирением, можно рассматривать в качестве независимого прогностического фактора для кардиоваскулярной заболеваемости и смертности [29,109,181,186,201,212].

Между тем ряд исследователей не склонны переоценивать роль МК и считают, что повышение ее концентрации обусловлено различными условиями, которые, сами по себе, являются кардиоваскулярными факторами риска (гипертония, дислипидемия, сахарный диабет, МС, почечная недостаточность). Таким образом, причинно-следственные взаимоотношения ГУК и сердечно­сосудистых заболеваний остаются до конца не определенными. Ответ на этот вопрос требует скорейшего разрешения, ведь, согласно современным руководящим принципам, пациенты с бессимптомной ГУК не рассматриваются как кандидаты для начала уратснижающей терапии и, следовательно, данная категория больных может подвергаться длительному патогенному воздействию уратов до первых клинических проявлений подагры [13,51].

Ситуация в значительной степени начала проясняться, когда эпидемиологические данные стали подкрепляться экспериментальными исследованиями in vitroи на животных моделях. Было показано, что МК, несмотря на свои антиоксидантные свойства, может оказывать токсические влияние на клетки сосудов. Среди механизмов, связующих ГУК и кардиометаболические заболевания принято рассматривать оксидативный стресс, воспаление, инсулинорезистентность, гиперактивацию РААС, ЭД [41,156,175,193,204,206]. Широкое внедрение в клиническую практику аллопуринола, а в последующем и Febuxostat, с одной стороны показало, что их использование у больных подагрой улучшает функцию эндотелия, кардиогемодинамические показатели, снижает активность оксидативного стресса, повышает шансы на более благоприятный клинический исход [103,111], с другой - выявило, что эти позитивные эффекты были обусловлены именно подавлением активности КО, а не непосредственным снижением концентрации МК.

Исходя из вышеизложенного, несмотря на накопленный к настоящему времени объем доказательств, существует явная необходимость дальнейшего изучения биологических функций МК. Если ГУК будет утверждена в качестве безусловного предиктора кардиоваскулярной патологии, ранняя модификация

этого фактора однозначно должна сказаться на снижении заболеваемости и смертности у лиц с нарушенным обменом пуринов.

На первом этапе нашего исследования, следуя гипотезе о том, что персистирующая ГУК может способствовать более выраженным морфофункциональным расстройствам сердечно-сосудистой системы, было сформировано две максимально сопоставимые группы больных с ГБ и ИБС. Преследовалась цель, чтобы единственным различающим их признаком было наличие у субъектов одной из групп сопутствующей первичной подагры. В ходе обследования анализировались клинико-анамнестические данные, лабораторные показатели, результаты СМАД, ЭХО КГ, высокочастотной ультразвуковой допплерографии.

Хорошо известно, что воспалительное состояние характерно не только для острого подагрического артрита, но и для межприступного периода [33]. Данный факт нашел отражение в результатах нашей работы. У больных подагрой было установлено значимое повышение показателей системного воспаления (СРБ, СК, СОЭ, фибриноген, ЦИК), уровень которых возрастал параллельно с прогрессированием ГУК. Эти результаты согласуются с данными ряда эпидемиологических исследований, показавших зависимость между концентрациями МК и воспалительных биомаркеров. В нескольких популяционных исследованиях у здоровых мужчин и женщин уровень МК был положительно связан с СРБ [23,102]. У пациентов с МС несколько компонентов синдрома, в том числе концентрация МК, сильно коррелируют с уровнем СРБ, IL- 6 и фибриногена [112]. H. Kono и соавт. (2010) в серии исследований in vivo показали, что ГУК играет ключевую роль в воспалительной реакции некротических клеток мышей, а ее истощение селективно ингибировало активность воспаления. Все эти данные свидетельствуют, что МК может действовать в организме как эндогенная провоспалительная молекула [210]. В тоже время повышение уровня циркулирующих воспалительных цитокинов тесно связано с заболеваемостью и смертностью от сердечно-сосудистых осложнений [41].

У больных подагрой мы также обнаружили признаки более выраженных расстройств углеводного и липидного обменов. В I группе обследуемых установлено более значимое повышение концентрации атерогенных (ТГ, ХС Л11НП) и снижение антиатерогенных (ХС ЛПВП) фракций липидов крови.

Как показала работа J. Vekic и соавт. (2009), чем выше концентрация уратов, тем меньше размер частиц ХС ЛПВП и ХС ЛИНИ, что обеспечивает больший атерогенный профиль. Кроме того, более высокий уровень высокочувствительного СРБ коррелирует с меньшим размером ХС ЛПНП, в то время как концентрация фибриногена находится в обратной зависимости от размера ХС ЛПВП. Таким образом, ГУК и воспаление тесно связаны с изменениями в метаболизме липопротеина и могут расцениваться как ранний признак атеросклеротического процесса у бессимптомных субъектов [113]. Подтверждением этому служит наличие ассоциации ГУК с такими суррогатными маркерами атеросклероза, как толщина комплекса интима-медиа сонных артерий [218], лодыжечно-плечевой индекс [100], кальцификация коронарных артерий [120], скорость пульсовой волны [114]. Наконец, есть свидетельства, подтверждающие прямое воздействие МК на ключевых процессы, связанные с ЭД и ремоделированием сосудов [206]. Аддитивный эффект МК и КО на фоне хронического воспаления приводит к снижению синтеза NO и повышенному производству АФК, что, в конечном счете, вызывает дисфункцию эндотелия и ускоряет развитие атеросклероза и других сердечно-сосудистых заболеваний [148]. Кроме того, МК ингибирует пролиферацию эндотелиальных клеток и стимулирует выработку в них СРБ. На уровне гладкомышечных клеток сосудистой стенки ГУК активирует синтез моноцитарного хемоаттрактантного

белка-1 - ключевого хемокина, причастного к патогенезу атеросклероза и хронической болезни почек. Увеличение его производства, по-видимому, приводит к повышенной клеточной пролиферации, производству СРБ и других медиаторов воспаления [211].

Ряд механизмов был предложен для объяснения влияния ГУК на изменения метаболизма глюкозы. Повышение содержания уратов в сыворотке крови тесно связано с окислительным стрессом и системным воспалением, то есть с патологическими состояниями, играющими непосредственную роль в развитии сахарного диабета[126].Кроме того, МК снижает продукцию NO эндотелием, тем самым вызывая его дисфункцию и повышая резистентность к инсулину [170,187]. Наконец, МК связана с высоким давлением в почечных клубочках и повышенной почечной реабсорбцией натрия, а эти процессы в значительной степени зависят от высоких концентраций инсулина [82]. Совокупное воздействие инсулинорезистентности и ГУК на функцию почек может способствовать снижению метаболизма глюкозы, АГ и развитию диабета.

Учитывая вышеизложенные факты не удивительно, что в I группе количество больных с МС, диагностированным на основании критериев Adult Treatment Panel III [94], оказалось значительно больше, чем в группе сравнения (56,7 против 22,9%), что согласуется со среднестатистическими показателями, полученными в других эпидемиологических исследованиях [38]. Сочетание подагры с МС характеризовалось более высокими значениями гликемии натощак и ОТ. Одним из возможных объяснений связи между увеличением ОТ и ГУК у больных подагрой может стать то, что повышенный уровень МК предрасполагает к увеличению производства цитокинов и снижению секреции адипонектина, основной функцией которого является окисление и расщепление жиров [190]. Ранее в более крупных работах также была продемонстрирована связь МК с МС [203] и его компонентами [43]. L.Y. Chen и соавт. (2007) сообщается, что лица с ГУК характеризовались 1,6-кратным увеличением риска развития МС по

сравнению с пациентами с нормоурикемией [169]. В дополнение к этому X.Sui и соавт. (2008) была продемонстрирована аналогичная прогностическая роль повышенной концентрации МК только уже среди субъектов без наличия компонентов МС [203].

Результаты нашего исследования показали, что субъекты с нарушенным обменом пуринов отличались значимо более высокими параметрами СМАД. В большинстве исследований, изучающих взаимоотношения ГУК с кардиоваскулярными факторами риска, повышение содержания уратов в сыворотке было ассоциировано с гипертензией [118]. Патогенетические механизмы увязки этих состояний включают: снижение биодоступности NO, который, являясь мощным вазодилататором, играет важную функцию в регуляции АД; МК стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток, производство

ангиотензина II и окислительный стресс через тканевую РААС. ГУК также вызывает повышение чувствительности организма к соли и микрососудистые почечные дефекты. Именно поэтому микроальбуминурию принято считать почечным проявлением генерализованной ЭД [25,109,151].

Анализ циркадного ритма АД свидетельствовал о преобладании у больных подагрой патологических профилей ночного колебания АД. В должной степени САД снижалось у 33,3% обследуемых I группы, ДАД - только у 16,7% и это при том, что данные пациенты значимо чаще использовали многокомпонентные схемы антигипертензивной терапии. Аналогичные результаты были получены Н.Н. Кушнаренко (2012) [20] и Н.А. Магдеевой (2009) [23]. Авторы указывают не только на высокую встречаемость АГ у больных подагрой, но и отмечают у них часто встречающееся неестественное колебание АД в течение суток. O. Turak и соавт. (2013), разделив 112 пациентов с АГ на две группы в зависимости от результатов СМАД (60 -dippers и 52 - nondippers), показали, что nondippers имели значительно более высокие уровни МК сыворотки, чем dippers. При этом содержание высокочувствительного CРБ также преобладало в группе nondippers и существенно коррелировало с концентрацией МК. Многомерный логистический регрессионный анализ показал независимую положительную связь между уровнем МК и профилем «nondipper». В тоже время хорошо известно, что недостаточное ночное снижение АД связано с более высоким риском сердечно­сосудистых, почечных и цереброваскулярных событий [185]. Если причины данного феномена требуют дальнейшего уточнения, то на настоящий момент можно с уверенностью говорить, что данная категория больных требует более пристального диспансерного наблюдения и индивидуального подбора медикаментозной терапии с учетом сопутствующей патологии.

Проведение ЭХОКГ в наблюдаемых группах выявило более выраженные морфологические изменения миокарда у больных подагрой. С одной стороны, это можно объяснить как закономерное поражение органа-мищени на фоне более выраженной АГ. С другой, в ряде экспериментов было установлено, что МК путем активации РААС (на местном и системном уровнях) способствует росту

кардиомиоцитов и интерстициальному фиброзу, что является патологической основой гипертрофии ЛЖ [205]. Ранее M.M. Hoeper и соавт. (1999) было показано, что ГУК ассоциировалась с ухудшением таких гемодинамических показателей, как повышение давления в ПП и снижение сердечного индекса у пациентов с первичной легочной гипертензией, увеличением давления в правом и в левом предсердиях у больных с ИБС и дилатационной кардиомиопатией [115]. Изучение когорты японских мужчин выявило связь между высоким уровнем МК и гипертрофией ЛЖ. Особо обращало на себя внимание то, что результаты были одинаковы для нормотензивных и гипертензивных подгрупп [142]. Е.И. Маркелова и соавт. (2012), изучив особенности геометрии ЛЖ у больных подагрой, установили, что выраженность гипертрофии ЛЖ у этих больных зависит от возраста, наличия сопутствующих заболеваний (АГ и ожирения), ГУК и активности воспалительного процесса (повышения уровня СРБ) [36]. Эти открытия позволяют предположить, что ремоделирование камер сердца может быть, по крайней мере, частично связано с увеличением концентрации самой МК, через стимулирование ЭД, воспаления и пролиферацию гладкомышечных клеток.

Таким образом, несмотря на то, что до конца не решен вопрос о первичности или вторичности ГУК по отношению к кардиометаболическим заболеваниям, можно констатировать, что одним из ведущих патофизиологических механизмов, связующим эти патологии, является ЭД.

В качестве лабораторного маркера ЭД в наблюдаемых группах мы определяли количество десквамированных эндотелиоцитов. Ex vivoколичество ЦЭК служит надежным показателем повреждения сосудов и может предсказывать более высокий риск сердечно-сосудистых осложнений [116]. Повышение уровня ЦЭК определено при многих видах расстройств, таких как сердечно-сосудистые, аутоиммунные, инфекционные и онкологические. Их число коррелирует с тяжестью состояния и представляет собой перспективный инструмент для мониторинга активности заболевания, с потенциалом для оценки прогноза и ответа на лечение [124]. Изучен это показатель и у больных подагрой. Так, Ал- Нувайрах (2011) показал, что количество ЦЭК увеличивается параллельно с

выраженностью ГУК [2]. Еще раз данный факт был подтвержден результатами нашего исследования, где аналогичным образом гиперэндотелиоцитемия прогрессировала с ростом концентрации МК. Несомненно, у этой категории больных имеют место и другие факторы, способствующие более выраженному повреждению эндотелия, но даже, несмотря на это, ГУК занимает одну из лидирующих позиций по этому негативному воздействию.

Проведенный нами анализ литературы убедительно свидетельствует о возрастающем росте интереса к изучению кардиоваскулярной патологии у больных подагрой. Однако работ, посвященных микрососудистым расстройствам у этих больных, крайне мало. А ведь именно в микроциркуляторном русле, как одной из основных частей сердечно-сосудистой системы, происходят первые субклинические изменения. Основной функцией системы микроциркуляции является обеспечение метаболических потребностей каждой клетки организма человека. Для того, чтобы добиться этой цели микрососудам необходимо обладать определенной пластичностью, то есть адекватно реагировать на меняющиеся условия функционирования. В современном понимании акцент делается на диаметр просвета сосуда, так как в соответствии с законом Пуазейля- Хагена этот структурный параметр имеет определяющее значение в распределении кровотока и во многом зависит от функциональных свойств сосудистой сети. Примером может служить микрокоронарный кровоток, способный повыситься в 5 раз за счет расширения артериол в условиях увеличенного метаболического запроса. Этот сосудорасширяющий эффект может быть использован для поддержания адекватного потока крови при изменении перфузионного давления. Как следствие, 50% стеноз венечной артерии мало влияет на кровоснабжение миокарда за счет ауторегуляторного снижения артериолярного сопротивления [60].

Сердечно-сосудистый гомеостаз и региональная тканевая перфузия в значительной степени зависят от способности кровеносных сосудов реагировать на метаболические, миогенные, нейрогенные и гуморальные стимулы. Эндотелиальный слой клеток микрососудов является основным модулятором

сосудодвигательных реакций, которые осуществляются за счет синтеза и высвобождения различных вазоактивных веществ. Кроме того, эти соединения участвуют в процессах пролиферации клеток сосудов, воспаления и тромбоза [75]. ЭД характеризуется нарушением равновесия этих тонких механизмов и предрасполагает к вазоконстрикции, адгезии лейкоцитов, активации тромбоцитов, окислительному стрессу, повышенной коагуляции, тромбозу и воспалению, то есть лежит в основе патогенеза кардиометаболических заболеваний [200].

В настоящее время оценка функции эндотелия приобретает огромное клиническое значение. Появляется все больше доказательств тому, что ЭД может использоваться для определения риска у больных с прогнозируемой или уже установленной сердечно-сосудистой патологией, а ее улучшение может служить показателем успешной терапии [99]. Так, например, Y. Matsuzawa и соавт. (2013) в ходе двуцентрового проспективного исследования с участием 528 пациентов высокого кардиоваскулярного риска показали, что значения индекса реактивной гиперемии благополучно предсказывали будущие сердечно-сосудистые события. Кроме того, добавление этого показателя к модели Фрамингемской шкалы и шкалы SYNTAX Score (применяемой для оценки тяжести поражения коронарного русла при использовании различных тактик реваскуляризации миокарда), а также значениям мозгового натрийуретического пептида значительно улучшало индекс реклассификации, тем самым повышая их прогностическую значимость [155].

P.L. Ludmer и соавт. в 1986 году одними из первых с помощью внутрикоронарной инфузии Ах продемонстрировали ЭД атеросклеротически измененных коронарных артерий [153]. С тех пор было предложено множество методологических подходов к изучению функции эндотелия. В своей работе мы использовали высокочастотную ультразвуковую допплерографию, которая обладает рядом существенных преимуществ по сравнению с аналогичными диагностическими системами: наличие набора датчиков с различным диапазоном зондирования от 5 до 25 МГц позволяет оценить основные допплерографические параметры сосудов различного калибра от крупных артерий до капиллярного кровотока; в точности постановки датчика помогает устройство слухового

контроля; параллельное использование комплекса функциональных проб дает возможность исследовать различные механизмы регуляции микроциркуляторного кровотока, в том числе и сосудодвигательную функцию эндотелия; отсутствие противопоказаний для данного метода, простота и неинвазивность использования [28].

Исследование системы кожной микроциркуляции показало, что допплерографические показатели тканевого кровотока (Vas, Qas) у больных с нарушенным обменов пуринов были ниже на 35-45% по сравнению со здоровыми лицами и на 18-25% в сравнении с группой без сопутствующей подагры. Также у больных I группы зарегистрированы максимальные значения RI, отражающие повышенное периферическое сосудистое сопротивление.

Значимое преобладание неадекватных функциональных проб отчасти объясняет эти нарушения и говорит о вовлечении в патологический процесс регуляторных механизмов. На нарушения адаптационного резерва системы микроциркуляции, как следствие снижения ее вазоконстрикторного и вазодилататорного потенциала, указывала недостаточная реактивность микрососудов кожи в ответ на действие физических и химических стимулов. Динамика Qas и RI в ходе постуральной, гиперкапнической и гипервентиляционной пробы у больных подагрой имела наихудшее значение, а процент больных с неадекватными реакциями был максимальным. Взаимосвязь уровня МК с фоновыми допплерографическими показателями и ∆Qas во всех пробах может свидетельствовать об отягощающем вкладе ГУК в расстройства периферического микрокровотока путем прямого токсического действия МК на сосудистый эндотелий, либо через активацию других патологических процессов, затрагивающих механизмы регуляции тонуса сосудов.

Для более детального изучения вазомоторной функции эндотелия мы использовали тесты с ионофорезом вазоактивных веществ. Амплитуда реакции в пробе с Ах у больных подагрой была минимальной. Эти данные согласовывались с более выраженной гиперэндотелиоцитемией и минимальным приростом Qas в ходе холодовой пробы. Таким образом, на основании трех взаимодополняющих

результатов можно говорить о присутствии у больных I группы наиболее выраженных среди всех обследуемых морфофункциональных нарушений сосудистого эндотелия. Генерализованность патологического процесса, то есть системный характер ЭД, подтвердили результаты окклюзионной пробы. В ней уже другой стимул, реактивная гиперемия, вызывала недостаточную эндотелий- зависимую вазодилатацию более крупной плечевой артерии. Нужно отметить, что данные всех проб зависели от уровня МК. В похожей работе Н.Н. Кушнаренко и соавт. (2012) у больных подагрой выявили нарушения эндотелий-зависимой вазодилатации плечевой артерии, сопровождающиеся повышением содержания в крови активных метаболитов NO и эндотелина-1, причем наиболее выраженными эти изменения были у пациентов с хронической формой заболевания и также зависели от уровня МК [19].

Уровень эндотелий-независимой вазодилатации, оцениваемый в пробе с электрофорезом Нг, у больных I группы был наименьшим, что может свидетельствовать о выраженной структурной патологии сосудистой стенки, затрагивающей не только эндотелиальный, но и гладкомышечной слой клеток. Однако отсутствие корреляционной связи амплитуды реакции с концентрацией МК не дает основания убедительно судить о непосредственной роли ГУК в этих изменениях.

Основное стратегическое направление терапии у больных подагрой заключается в снижении и долгосрочном поддержании концентрации МК сыворотки ниже 360 мкмоль/л. Достижение этого уровня преследует цель не только ликвидации острых приступов артрита и редукции тофусов. Как показывают последние исследования, подобная тактика может сказаться на более благоприятном сердечно-сосудистом прогнозе у этих больных [123]. Однако, с большим сожалением, нужно констатировать, что, несмотря на разработку новых терапевтических средств и регулярную публикацию ряда методических рекомендаций, в реальной клинической практике эффективность уратснижающей терапии зачастую оказывается весьма низкой [188]. Среди 60 обследованных нами больных подагрой у 42 (70%) при включении в исследование была выявлена

ГУК и только 8 (13,3%) имели целевые показатели МК. Длительная персистенция ГУК у этой категории пациентов в настоящее время обусловлена рядом проблем: неадекватное дозирование уратснижающих препаратов, в том числе в виду отсутствия мониторинга уровня МК; назначение средств, повышающих риск развития/обострения заболевания (диуретики получали 7 (11,7%) больных подагрой); отсутствие со стороны больных критического отношения к заболеванию, недооценка или отсутствие представлений о влиянии диеты и образа жизни на течение заболевания, несоблюдение режима терапии. Как показали B.A. Briesacher и соавт. (2008), среди 7 распространенных хронических заболеваний (подагра, дислипидемия, АГ, гипотиреоз, остеопороз, эпилепсия, сахарный диабет 2 типа) приверженность к лечению у больных подагрой была самой низкой [66]. Особого внимания заслуживает группа больных с неуклонно прогрессирующим течением заболевания, число которых в последнее время постоянно увеличивается [2]. Несмотря на использование всего спектра современных медикаментозных средств, высокий комплаенс и регулярное динамическое наблюдение, достичь целевых уровней МК у них зачастую бывает очень сложно. Это, в свою очередь, отражается на частоте обострений и заставляет больных принимать большое количество противоспалительных средств, что может быть сопряжено с их частыми побочными эффектами. Именно на эту, самую тяжелую и прогностически неблагоприятную когорту больных подагрой был ориентирован второй этап нашего исследования.

Методом выхода для пациентов, у которых по тем или иным причинам не показана или не эффективна медикаментозная терапия, может стать курсовое применение процедур ЭГК. Ранее было показано, что одна из модификаций данного вида лечения - ПА в сочетании с ПО КСАП является высокоэффективным способом элиминации избыточной МК, приводит к значимому снижению уровня воспалительных цитокинов, повышает клубочковую фильтрацию, улучшает качество жизни. Также хорошо известно, что методы эфферентной терапии обладают выраженным реокорригирующим действием [42],

однако до настоящего времени современными средствами диагностики микроциркуляторного кровотока этот эффект подкреплен не был.

Мы исходили из того, что в многочисленных исследованиях была показана способность уратснижющих препаратов оказывать положительное влияние на исходно нарушенную функцию эндотелия у больных подагрой [48,111,137] и, возможно, тем самым обеспечивать снижение их кардиоваскулярной заболеваемости и смертности [78,123]. Особый интерес представляло, могут ли методы ЭГК наряду с медикаментозными средствами способствовать уменьшению выраженности ЭД. Для этих целей лучшим образом подходили больные подагрой, у которых на первом этапе исследования были выявлены признаки ЭД, и у которых в виду наличия противопоказаний, непереносимости и/или недостаточной эффективности базисных уратснижающих препаратов определены показания к использованию методов эфферентной терапии. Высокочастотная ультразвуковая допплерография в данном случае позволяла оценить воздействие методов ЭГК на основные скоростные показатели системы микроциркуляции и процессы регуляции тканевого кровотока.

Оценивая эффективность проводимой комплексной терапии, установлено, что сочетание ПА с ПО КСАП оказывает положительное влияние как на клинико­лабораторные показатели у больных подагрой, так и на состояние регионарной гемодинамики. Результаты допплеровского сканирования подтвердили выраженный реокорригирующий эффект ЭГК. Qas к коже кисти возросла более чем на 30% при снижении периферического сопротивления почти на 20%. Обращал на себя внимание то факт, что у 2 больных на фоне проводимой терапии были диагностированы ультразвуковые признаки шунтирующего кровотока, то есть на фоне ЭГК происходила трансформация микрокровотока со сбросом крови из артериол в венулы, минуя капилляры. Несмотря на положительную динамику лабораторных показателей у этих больных, такой вариант микрокровотока является прогностически не выгодным и при длительном существовании может способствовать более значимым системным гемодинамическим изменениям.

Повторное проведение комплекса функциональных проб показало, что этот вид лечения также повышал реактивность системы микроциркуляции. При холодовом тестировании после курса ЭГК выявлено увеличение уровня эндотелий-зависимой вазодилатации. Также значимо улучшилась динамика Qas и RI в ходе постуральной и дыхательных проб. Ионофорез вазоактивных веществ показал, что курс эфферентной терапии существенно повышал уровень эндотелий-зависимой вазодилатации с пробе с Ах, но никак не влиял на показатель эндотелий-независимой вазодилатации. Отсутствие динамики реакции в пробе с Нг, вероятнее всего, связано со значительными структурными изменениями сосудистой стенки, для обратного развития которых одного курса ЭГК оказалось недостаточно.

Интерпретировать полученные данные следует весьма осторожно. На первый взгляд напрашивается объяснение, что если МК через стимуляцию воспаления и оксидативного стресса способствует ЭД, то ее выраженное снижение должно приводить к улучшению показателей, характеризующих функцию эндотелия, что и было установлено нами. Но нельзя забывать о результатах работ J. George и соавт. (2006) и K. Ogino и соавт. (2010), которые не только выявили дозозависимое влияние аллопуринола на сосудистый эндотелий у пациентов с сердечной недостаточностью, но и показали, что механизм улучшения ЭД заключается в его способности снижать степень выраженности оксидативного стресса, а не в уменьшении концентрации МК [111,209].

Отсутствие в протоколе настоящего исследования оценки активности КО, к показателям которой часто приписывают патогенные эффекты ГУК, и динамики лабораторных маркеров окислительно-восстановительного потенциала на фоне проводимой терапии не позволяет убедительно судить, что выявленная положительная тенденция результатов функциональных проб обусловлена исключительно снижением уровня МК. Но, даже несмотря на это, можно с уверенность говорить о благотворном влиянии ЭГК на функциональные показатели микроциркуляторного кровотока. Этот эффект можно объяснить, как снижением вязкости плазмы за счет удаления крупномолекулярных субстанций

(фибриноген и другие), так и улучшением функциональной устойчивости микрососудов вследствие уменьшения содержания патогенных факторов (МК, воспалительных цитокинов и других), оказывающих негативное влияние на процессы регуляции сосудистого тонуса, особенно эндотелий-опосредованные.

Таким образом, методы эфферентной терапии обладают не только выраженным реокорригирующим эффектом, но и в сочетании с медикаментозными уратснижающими препаратами могут значительно улучшать реактивность микроциркуляторного русла больных подагрой.