Уровни регуляции клеточного ответа.

В самом общем виде можно выделить три основных уровня регуляции клеточного ответа.

1. Уровень транскрипции. Здесь может регулироваться как собственно

транскрипция, так и последующий процессинг предшественника мРНК, а также деградация предшественника и самой мРНК.

2. Уровень трансляции. Регуляции может подвергаться собственно синтез

белка, его последующая модификация либо скорость деградации про-мРНК или самого белка.

3. Белковый уровень. Регуляция на уровне собственно зрелых белков,

реализуемая перечисленными ниже четырьмя способами.

Четыре способа регуляции клеточного ответа на уровне белков.

1. Обратимая ковалентная модификация белков. Примером может слу­

жить фосфорилирование гликоген-фосфорилазы, катализируемое специальной протеин-киназой. Обратный процесс дефосфорилиро­вания белков катализируется протеин-фосфатазами. Оба этих разнонаправленных (фосфорилирование/дефосфорилирование) про- цессса - широко используемый клетками прием для изменения свойств самых разнообразных белков путем их ковалентной модификации. Другой важный способ состоит в ковалентном при­соединении к полипептидам гидрофобных групп - метальных и не­которых ацильных, например, остатков пальмитиновой кислоты.

2. Изменение каталитической активности и других свойств белков под

действием лигандов. Число подобных лигандов велико, но для сигнальных систем наиболее важны вторичные месенджеры: цАМФ, цГМФ, ДАГ, 1Р₃, ионы Са²⁺. Каждый из них может регулировать активность некоторых протеин-киназ, а значит, и уровень фосфорилирования соответствующих белков-мишеней.

3. Модуляция свойств белков путем белок-белковых взаимодействий. В каче­стве примера можно привести цАМФ-зависимую протеин-киназу (протеин-киназу А) (см. [1] пи. 6.6.4, 6.8.1) (рисунок 146).

Рисунок 146 - Активация протеин-киназы А.

Молекула этого фермента, состоящая из двух каталитических (С) и двух регуляторных (R) субъединиц, неактивна потому, что каждая из регуляторных субъединиц в составе тетрамера служит ингибитором протеин-киназной активности каталитических компонентов. Однако в присутствии цАМФ тетрамер диссоциирует на составные части, каталитические субъединицы освобождаются от ингибирования и фосфорилируют белки-мишени.

4. Изменение компартментализации. Изменение компартментализации (или, иначе, изменение местонахождения) белковой молекулы, например, при её переходе из цитозоля (один компартмент) на мембрану (другой компартмент), может быть причиной драматических изменений свойств белков, существенных для их сигнальных функций. Наверное, один из самых ярких примеров такого рода - широко распространённый белок p21^ras, который имеет прямое отношение к злокачественной трансформации клеток человека и животных. Точнее, это относится к мутантным формам p21^ras, тогда как нормальная его форма участвует в работе некоторых сигнальных систем, у которых первичным месенджером служат белковые факторы роста, регулирующие деление и дифференцировку клеток. Недавно установлено, что p21^ras, приняв сигнал от соответствующего рецептора, переходит в активирован­ное состояние, и всё, что он затем должен сделать, - это перевести специальную протеин-киназу, именуемую Raf, из цитоплазмы на мембрану.

Регуляция на уровне зрелых белков может происходить также и другими путями, например при их секреции, экзоцитозе и эндоцитозе.