Сравнительный анализ токолиза атозибаном и гексопреналином
В рамках проводимой работы была проведена сравнительная характеристика применения с целью токолиза у 76 беременных с выраженными признаками угрозы ОРПР и ПР препаратов двух групп: атозибана («Трактоцил») и β2-адреномиметиков- гексопреналина («Гинипрал»).
Для этого пациентки были разделены на две группы, сравнимые по возрасту, срокам гестации и соматическому статусу, в зависимости от применяемой терапии: первая группа - 38 беременных, которым с целью токолиза применялся атозибан и вторая группа- 38 беременных, которым с этой целью назначался гексопреналин.Основными обязательными показаниями и условиями для начала токолитической терапии во всех группах были:
- регулярные сокращения матки, продолжительностью не менее 20- 30 сек. и частотой не менее 4 раза в течении 30 мин.
- длина шейки матки менее 25 мм по данным УЗИ
- срок беременности полных 24-33 недели
- отсутствие противопоказаний к пролонгированию беременности со стороны плода или матери.
Токолиз атозибаном проводился в 3 этапа:
1. внутривенно болюсно ( 0,9 мл в течении 3-х минут);
2. инфузионно на инфузомате со скоростью 24 мл/час в течении3 часов;
3. с последующим снижением темпа инфузии до 8 мл/час до 45 часов. Максимальная курсовая доза не превышала 330 мг.
Токолиз гинипралом проводился в следующем режиме:
1. внутривенное болюсное введение 10 мкг, разведенные в 10 мл 0,9% р- ра хлорида натрия в течение 5-10 минут;
2. дальнейшая инфузия 0,3 мкг/мин.
3. длительная капельная инфузия 0,075 мкг/мин. до 48 часов. Общая суточная доза составляла 430 мкг.
Безопасность и эффективность применения препаратов оценивалась по проявлению побочных эффектов и длительности токолитического эффекта (на протяжении 48 часов и более 7 суток).
Наш анализ оценки безопасности применения препаратов групп токолитиков показал, что атозибан имеет наилучший профиль безопасности среди токолитиков, что соответствует данным Cochran Databas (2005г.)( рис.
12).
80%
Атозибан Гинипрал
10% 10% 10%
0% 0% 0% 0%
Тахикардия Боль в гудной клетке
Тремор Гипокалиемия
Рисунок 12. Основные осложнения при примененииатозибана и гексопреналина, в %.
Атозибан, как конкурентный антагонист человеческого окситоцина, связываясь с рецепторами окситоцина, снижает частоту маточных сокращений и тонус миометрия, при этом связываясь с рецепторами вазопрессина не оказывает влияния на сердечнососудистую систему [116,
186,187].
Оценка эффективности токолиза атозибаном представлена в табл.37.
Таблица 37.
Оценка эффективности токолиза атозибаном в зависимости от срока гестации.
| Атозибан( 1 группа) | Количество пациенток | Эффективность 48 часов | Эффективност ь более 7 суток | |||
| Абс. | % | Абс. | % | Абс. | %о | |
| 24-27 недель | 16(1 двойня) | 100 | 14 | 87,5±8,4 | 14 | 87,5±8,4 |
| 28-33 недели | 22(2 двойни) | 100 | 22 | 100 | 22 | 100 |
| В целом | 38(3 двойни) | 100 | 36 | 94,7±3,5 | 36 | 94,7±3,5 |
Таким образом, токолитический эффект атозибана составил 94,7%, как на
протяжении 48 часов, так и более 7 суток (c2=12,7; р=0,02). При этом в сроках гестации 24-27 недель он составил 87,5%, тогда как в сроки 28-33 недели достигал 100% (c2=12,7; р=0,02). В наших исследованиях многоплодная беременность (двойня) не влияла на эффективность токолиза. Токолитический эффект атозибана более выражен при больших сроках гестации: так при токолизе в 28-33 недели 17 (45%) беременных родили в доношенные сроки.
При токолизе гексопреналином токолитический эффект составил 57,9% в течении 48 часов и 52,6% более 7 суток (табл.38).
Таблица 38. Оценка эффективности токолиза гексопреналином в зависимости от сроков гестации, в %.
| Гинипрал (2 группа) | Количество пациенток | Эффективность 48 часов | Эффективность более 7 суток | |||
| Абс. | % | Абс. | % | Абс. | % | |
| 24-27 недель | 16 | 100 | 8 | 50±12,5 | 8 | 50±8,1 |
| 28-33 недели | 22 (1двойня) | 100 | 14 | 63,6±10,2 | 12 | 54,5±10,6 |
| В целом | 38 (1двойня) | 100 | 22 | 57,9±8,0 | 20 | 52,6±8,1 |
В сроках гестации 24-27 недель токолитический эффект был 50% и 50%
соответственно, а в 28-33 недели - 63,6% и 54,5% соответственно, что не имело достоверных различий (c2=0,5; р=0,07). До доношенных сроков при токолизе гексоприналином в сроках гестации 28-33 недели удалось пролонгировать беременность только у девяти (23,7%) пациенток.
Таким образом, на основании нашего исследования видно, что токолитический эффект атозибана по сравнению с гексопреналином был достоверно выше, как на протяжении 48 часов (c2=38,1; р=0,02), так и более 7 суток (c2=46; р=0,01). При этом токолитический эффект атозибана имел прямую корреляционную связь со сроком гестации (c2=12,7; р=0,02) и был более выраженным, чем при токолизе гексопреналином, как в 24-27 недель (c2=33,8; р=0,01), так и в 28-33 недели (c2=43,5; р=0,01).
Были оценены шансы благоприятного эффекта при токолизе разными группами препаратов, так при применении атозибана они составили 6,3, в то время как, при применении гексопреналина – всего лишь 1,1.
Вычисление относительных показателей эффекта (отношение шансов - ОШ) показало, что вероятность положительного эффекта при токолизе атозибаном выше, чем при применении β2-адреномиметиков (95%), ОШ= 6±0,9, CI 3,3- 8,7 (Власов В.В., 2001г.).
Анализ количества койко-дней, проведенных недоношенными новорожденными в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТН), и проведенной респираторной поддержки показал, что во II группе (токолиз гексопреналином) 42% времени дети нуждались в проведении искусственной вентиляции легких (ИВЛ), тогда как в I группе беременных, которым проводился токолиз атозибаном, ИВЛ проводилась только в течение 34% дней лечения в ОРИТН (р=0,03).
Наши данные сопоставимы с данными многоцентрового плацебоконтролируемого исследования САР study (2000г.).
Клинический пример 1:
Пациентка А., 29 лет, первобеременная, первородящая. Практически здорова. Акушерский анамнез не отягощен. На учет по беременности принята в 8 недель гестации, обследована в соответствии с МЭС Беременность протекала без осложнений. В стационар
- родовое отделение Центра - доставлена машиной «Скорой помощи» 18.10.2013. с жалобами на тянущие, эпизодически схваткообразные боли внизу живота, рвоту дома. Диагноз при поступлении: Беременность 25 недель. Монохориальная диамниотическая двойня ( головное предлежание 1 плода, тазовое предлежание 2 плода). Угроза преждевременных родов. ИЦН. Перитонит неясной этиологии.
Совместно с хирургом проведена операция: Срединная лапаротомия. Резекция слепой и восходящей кишки. Илеостома. Санация и дренирование брюшной полости. Интраоперационный диагноз: Перекрут толстого кишеника в области илеоцекального угла на 360 град., серозный перитонит. На фоне проводимых реанимационных и хирургических мероприятий явления угрозы преждевременных родов нарастали: участились схваткообразные боли, отмечалась динамика укорочения шейки матки (рис. 13).
Рисунок 13. КТГ на фоне токолиза «Гинипралом».
В связи с неэффективностью токолиза β2-адреномиметиками и выраженной тахикардией, решено продолжить токолиз атозибаном по выше описанной схеме в 3 этапа. Уже на этапе нагрузочной дозы (2 этап) получена положительная динамика в виде купирования схваткообразных болей, снижения тонуса миометрия ( рис.
14.).
Рисунок 14. КТГ на фоне токолиза атозибаном.
Дальнейшие реанимационные мероприятия, интенсивная терапия в полном объеме, послеоперационное лечение и стимуляция кишечника продолжалась на фоне токолиза атозтбаном, вводимого инфузоматом согласно ранее описанной схеме. Общая продолжительность токолитической терапии атозибаном составила 48 часов с положительным эффектом: явления угрозы ОРПР купированы. Побочных эффектов во время токолиза не отмечено.
Послеоперационный период на 5 сутки осложнился перекрутом восходящего отдела толстого кишечника выше наложенной стомы, некрозом культи илеостомы, серозным перитонитом, что потребовало более интенсивной сбалансированной терапии, а так же проведения релапаротомии с резекцией участка восходящего отдела толстого кишечника и некроза культи илеостомы, реилеостомии, санации и дренирования брюшной полости. Повторная операция, реанимационные мероприятия и дальнейший послеоперационный период не сопровождались выраженными явлениями угрозы преждевременных родов: отмечались эпизоды повышения тонуса миометрия без динамики укорочения шейки матки, однако появились признаки ФПН, СЗРП. В сроке беременности 28 недель развилась регулярная родовая деятельность: родились два недоношенных мальчика- 1- вес 960 г., с оценкой по шкале АПГАР 6-7 баллов, 2- вес 980 г., 5-6 баллов. Дети провели лечение в ОРИТН 31 день ( ИВЛ 7 суток), переведены на 3 зтап выхаживания в НПЦ МП. Послеродовый период у родильницы протекал без осложнений. Выписана на 6 сутки после родов в удовлетворительном состоянии под наблюдение хирурга.
Таким образом применение атозибана в качестве токолитического препарата даже при многоплодной беременности не только дало возможность пролонгировать беременность
на три недели, что, безусловно, улучшило перинатальный исход для плодов, но и, учитывая его наилучший профиль безопасности среди токолитиков, применить его в сложной клинической ситуации и выиграть время для стабилизации состояния матери, позволив ей не только родить живых перспективных детей, но сохранить её репродуктивный потенциал.
Таким образом, атозибан является более эффективным средством токолитической терапии, чем гексопреналин, обладает лучшим профилем безопасности и улучшает перинатальные исходы не только в случае пролонгирования беременности до доношенных сроков, но и уменьшая длительность ИВЛ среди недоношенных в ОРИТН. Атозибан может использоваться в качестве токолитического средства, эффективно замедляющего родовую деятельность с 24 недель гестации и может быть препаратом выбора даже при наличии многоплодной беременности.