Введение

Развитие и совершенствование современных методов ядерной медицины - позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ), существенно расширило возможности in vivo изучения нейрохимических процессов с участием рецепторов и нейротрансмиттеров как в норме, так и при различных патологиях.

Основы метода, разработанного в 80-е годы прошлого века, описаны в ряде монографий и обзоров (Phelps et al., 1986; Wahl et al., 2002; Lee et al., 2006; McCarthy, 2007). Огромное значение имеет тот факт, что в ПЭТ (в отличие от ОФЭКТ) используются короткоживущие радиоизотопы легких элементов, три из которых - кислород-15 (Т_1/2 2 мин.), азот-13 (Т_1/2 9,98 мин.) и углерод-11 (Т_1/2 20,4 мин.) - являются изотопами жизненно важных биологических элементов. С их помощью можно «пометить» практически любое соединение, критически важное для осуществления определенной функции организма, без изменения его биохимическо-

Сокращения: ГЭБ - гематоэнцефалический барьер; МФХК - межфазный хиральный катализ; ОФЭКТ - однофотоннаяэмиссионная компьютерная томография; ПЭТ - позитронная эмиссионная томография; РФП - радиофармпрепараты; ЦНС - центральная нервная система; DCBPB - (S)-N-(2- бензоилфенил)-1-(3,4-дихлобензил)пирролидин-2-карбоксамид; DAT - мембранный транспортер дофамина; L-ДОФА - L-дигидрокисфенилаланин.

го поведения и метаболизма. Четвертый радионуклид этой группы, фтор-18 (Т_1/2 109,8 мин), не входит в число биогенных элементов, но благодаря близости ван- дер-ваальсовых радиусов фтор замещает атом водорода или гидроксильную группу в молекуле РФП при минимальных структурных изменениях. Введение фтора-18 в структуру молекулы существенно влияет на ее биохимическое поведение; из-за наличия фтора в молекуле на определенном этапе метаболизма происходит его блокировка, и радиотрейсер удерживается в клетке. Благодаря малым периодам полураспада основных радионуклидов ПЭТ обладает высокой чувствительностью и позволяет детектировать исключительно малые количества вводимых РФП по их радиоактивности. На практике для получения высококонтрастного ПЭТ-изобра- жения достаточно вводить сравнительно небольшие активности (дозы) РФП (175 МБк при ПЭТ-исследовании мозга).

Для реализации возможностей ПЭТ прежде всего необходимы радиофармпрепараты (РФП) - биологически активные соединения, в состав которых входят вышеперечисленные и другие ПЭТ-радионуклиды. Ввиду малого периода полураспада ПЭТ радионуклидов (от 2 до 110 мин) их производство осуществляется на медицинском циклотроне, входящем в состав ПЭТ-центра, тогда как для получения РФП нужна современная радиохимическая лаборатория и автоматизированные технологии синтеза, позволяющие безопасно работать с высокими уровнями радиоактивности (Кодина, Красикова, 2014). Для каждого РФП требуется разработка уникальных экспресс-методов синтеза и системы контроля качества, и для решения этой задачи появилась новая область - радиофармацевтика (Кодина, Красикова, 2014; Корсаков, 2002). В связи с необходимостью использования дорогостоящего оборудования, высоких капиталовложений в создание ПЭТ-центра и применения высоких технологий производства РФП в настоящее время ПЭТ считается наиболее дорогостоящим методом медицинской визуализации.

Современный этап развития ПЭТ характеризуется интенсивным использованием РФП на основе наиболее долгоживущего из циклотронных радионуклидов, фтора-18, ядерно-физические характеристики которого практически идеально подходят для ПЭТ.

К достоинствам фтора-18 относится и возможность получения радиотрейсеров без добавления носителя (no carrier added, n.c.a.) с высокой мольной активностью, 1000-10 000 Ки/мМоль. Мольная (удельная) активность является «краеугольным камнем» использования ПЭТ в исследованиях рецепторов, где количество вводимого в составе РФП нерадиоактивного субстрата должно быть сведено к минимуму (на уровне нано- и пикомолей), с тем чтобы избежать «насыщения» активных мест связывания с рецепторами. В исследованиях новых лекарственных препаратов все более широко применяются ПЭТ-сканеры для мелких лабораторных животных (small animal PET), где, с учетом малой массы животных, высокая удельная активность РФП является определяющей. Одним из первых ПЭТ-рецепторных исследований мозга, опубликованных в 1983 г. в журнале Nature (Gamett et al., 1983), является оценка плотности дофаминергических нейронов с использованием 6-[¹⁸Б]-Ь-ФДОФА, меченного фтором-18 фторированного аналога L-дигидрокси- фенилаланина (L-ДОФА). Большая часть ПЭТ-исследований рецепторов направлена именно на изучение дофаминергической системы, вовлеченной в патологии таких заболеваний, как паркинсонизм, шизофрения (Dagher et al., 2001; Cumming, Gjedde, 1998; Halldin et al., 2001; Lammertsma, Hume, 1996; Laruelle, 2000; Elsinga et al., 2006), а также являющейся объектом воздействия различных лекарственных средств и наркотиков (Volkow et al., 2007).

2.