Введение
Эпилепсия относится к группе наиболее распространенных нервных болезней человека (4-10 случаев на 10000 населения) (Forsgren et al., 2005; Sander, 2003). Эпилепсия создает существенную нагрузку как на больного, так и на общество, поскольку периодически возникающие судорожные приступы сопровождаются психическими нарушениями разной степени тяжести, отрицательно сказываются на когнитивных функциях, ведут к потере работоспособности и ранней смерти.
Не менее одного припадка в течение жизни возникают у 5% населения, а у 20-30% больных эпилепсией заболевание является пожизненным. Все это приводит к тому, что экономические потери, связанные с эпилепсией, достигают 0,5% от общих затрат человечества на преодоление болезней (De Boer et al., 2008). ЗначительнуюСокращения: КМ - крысы линии Крушинского-Молодкиной; ПК - литий-пилокарпиновая модель; ПТЗ - пентилентетразол; ALS - амиотрофический боковой склероз; CI-AMPA - Са-непроница- емые AMPA рецепторы; СР-АМРА - Са-проницаемые АМРА рецепторы; FCD - фокальная корковая дисплазия; iGluR - ионотропные глутаматные рецепторы; TSC - туберозный склероз.
часть этих сумм составляет стоимость противоэпилептических лекарств, которые больной вынужден принимать на протяжении всей жизни.
Этиология, патогенез и клиника эпилепсии являются предметом огромного числа мультидисциплинарных исследований (около 150 000 ссылок на публикации содержатся в базе данных Pubmed). Одна из важнейших целей исследований состоит в выявлении механизмов развития эпилепсии и в создании эффективных лекарственных технологий, позволяющих ослабить судорожные проявления и снизить частоту их возникновения, поскольку каждый очередной припадок усугубляет дальнейшее течение болезни и повышает риск полной потери работоспособности больного.
Идеология поиска противоэпилептических средств состоит в выявлении молекулярных мишеней для потенциальных лекарств, которое становится возможным по мере накопления наших знаний о природе нарушений нервных функций, ведущих к эпилептизации мозга (Rogawski, Loscher, 2004).
Одним из условий прогресса в этой области являются взаимосвязанные исследования по обоим направлениям. Синтез и тестирование нового эпилептического агента позволяют сразу же использовать его в качестве инструмента исследования молекулярных механизмов, патологические изменения которых приводят к возникновению судорожного синдрома (Striano, Striano, 2009).Среди потенциальных мишеней для лекарственного воздействия рассматриваются ионотропные глутаматные рецепторы (iGluR), представляющие собой семейство управляемых глутаматом каналов (Dingledine et al., 1999, Traynelis et al., 2010). Главная функция глутаматных рецепторов - это участие в передаче возбуждающих стимулов в нервных сетях мозга. iGluR имеют олигомерное строение, что обеспечивает существование большого числа подтипов и изоформ рецепторов и тем самым участие в реализации множества важнейших функций нервной системы, таких как быстрая передача дискретных возбуждающих сигналов, синаптическая пластичность, обучение, память, образование схемы синаптических связей в процессе развития мозга, модуляция функций ансамбля синаптических рецепторов, различающихся по модальности и др. Обширная вовлеченность глутаматных рецепторов в нормальную деятельность мозга обусловливает количественные и качественные изменения их функции при возникновении патологических процессов, в частности, ведущих к появлению судорог и сопутствующих симптомов эпилепсии (Bowie, 2008). Главное внимание при дальнейшем изложении будет уделено роли iGluR в возникновении судорожных проявлений, поскольку они составляют основу эпилепсии и ее многочисленных подвидов (Urbanska et al., 1998; Rogawski, Loscher, 2004).
Нарушения глутаматергической передачи, обнаруживаемые при анализе патогенетических механизмов длинного списка нейрологических нарушений, можно разделить на два основных вида. В качестве критерия подобного деления можно принять уровень механизма, на котором может быть выявлено нарушение функции iGluR. К первой, наиболее изученной, группе относятся непосредственные следствия гиперфункции глутамата, вызванные повышенной секрецией глутамата из пресинаптических терминалей, задержкой присутствия свободного глутамата в синаптической щели и в ближайшем внесинаптическом пространстве. Это может не сопровождаться патологическими изменениями молекулярной структуры самих рецепторов.
В постсинаптических нейронах такая ситуация вызывает патологический комплекс, называемый эксайтотоксичностью (Rothman, Olney, 1987; Dong et al., 2009). Ключевым этапом развития комплекса является увеличенное поступление ионов кальция и цинка в цитозоль через каналы избыточно активируемых глутаматных рецепторов. Это дает начало дисфункции целого ряда внутриклеточных процессов, приводящих в итоге к апоптозу и гибели нейронов. Важнейшим из таких процессов можно считать активирующее действие повышенной концентрации кальция внутри клетки на протеазы, киназы, эндонуклеазы, липооксигеназы, фосфолипазы и другие внутриклеточные ферменты, что вкупе вызывает критические измененияметаболизма, нарушает работу митохондрий и синтез энергетического субстрата - АТФ. Оксидативный стресс и дисфункция митохондрий рассматриваются в качестве основных факторов гибели нейронов, вызванной частыми эпилептическими припадками (Chang, Yu, 2010). Участие в ряде подобных процессов сопутствующих изменений генетического аппарата нервной клетки приводит к долговременной и часто необратимой патологии - нейродегенеративным заболеваниям (Doble, 1999; Dong et al., 2009).Ко второй группе механизмов участия ионотропных глутаматных рецепторов в патологических процессах следует отнести генетически обусловленные изменения их молекулярной структуры. В этих случаях роль глутаматных рецепторов может быть прослежена уже при анализе этиологии нервных заболеваний (Bowie, 2008).
Проблема предупреждения и лечения патологических следствий гипер- или гипофункции глутаматергической передачи может решаться только при использовании мультидисциплинарного подхода. Важным условием начала интенсивных усилий по разработке этой проблемы явились успехи в клонировании основных субъединиц iGluR (Hollmann et al., 1989; Hollmann, Heinemann, 1994). Это послужило исходной позицией для выяснения деталей молекулярного строения субъединиц, исследования связи между строением и механизмами функции iGluR, выявления их вовлеченности в конкретные синаптические связи в нервных сетях мозга как с помощью электрофизиологических подходов и методов, так и путем количественной оценки экспрессии субъединиц и ее связи с изменениями функции.
В свою очередь, все это способствовало значительному увеличению арсенала новых синтезируемых органических соединений, взаимодействующих с iGluR и используемых в качестве инструментов исследования проблемы (Fletcher, Lodge, 1996; Bolshakov et al., 2000, 2003, 2005; Магазаник и др., 2000; Kew, Kemp, 2005; Paoletti, Neyton, 2007; Тихонов, Магазаник, 2010). Причем в отличие от предыдущего этапа развития фармакологии глутаматергической синаптической передачи трактовка результатов обрела структурную базу. Появились обоснованные молекулярные модели iGluR, при построении которых были использованы данные кристаллографии сначала калиевого, а затем и глутаматных каналов, и результаты детального исследования взаимодействия избирательных блокаторов с открытыми каналами глутаматных рецепторов AMPA и NMDA типов (Madden, 2002; Tikhonov, 2007; Sobolevsky et al., 2009; Sobolevsky, 2013). Стали широко применяться подходы, позволяющие выявлять путем мутагенеза ключевые аминокислоты. Накапливающиеся знания о нормальном строении и функции глутаматных рецепторов служат необходимой основой для выявления их роли в патологических процессах, появления сведений об изменениях их субъединичного состава, уровня экспрессии, локализации в компонентах нервных сетей (главные нейроны, интернейроны, глиальные клетки). Особо следует отметить значение этих знаний для разработки фармакологии iGluR, создания лекарственных веществ, применяемых в клинической практике.2.
Еще по теме Введение:
- Введение анестезирующего раствора в гематому
- ВВЕДЕНИЕ
- РЕЗУЛЬТАТЫ ЛЕЧЕНИЯ БАЗАЛЬНО-КЛЕТОЧНОГО РАКА КОЖИ МЕТОДОМ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ С ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫМ ВВЕДЕНИЕМ ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРА
- Транстубарное введение лекарственных веществ
- 4.3. ИНТРАОКУЛЯРНОЕ ВВЕДЕНИЕ ЖИДКОСТИ И ГАЗОВ.
- Введение зондового питания
- ВВЕДЕНИЕ
- Глава 1. ВВЕДЕНИЕ
- Модели на основе введения 6-гидроксидофамина
- 9.1. ВЫБОР ПРЕПАРАТА, ДОЗЫ И МЕТОДЫ ВВЕДЕНИЯ
- ВВЕДЕНИЕ
- МРТ-ДИАГНОСТИКА МЕТАСТАТИЧЕСКИХ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВНОГО МОЗГА С ВВЕДЕНИЕМ КОНТРАСТНОГО ВЕЩЕСТВА
- Опыты с субхроническим сочетанным введением антагониста NMDA- рецепторов нерамексана и морфина
- Опыты с введением мемантина и нерамексана совместно с клофелином
- ВВЕДЕНИЕ
- Лечение дистрофических заболеваний вульвы методом фотодинамической терапии с внутривенным введением фотосенсибилизатора фотодитазин
- ВВЕДЕНИЕ
- ВВЕДЕНИЕ
- Влияние нетрадиционных методов введения химиопрепаратов на синтетическую активность клеток крови и костного мозга интактных крыс