Патогенез лихорадки
По современным представлениям, при развитии лихорадки эндогенные пирогены из крови поступают в центр терморегуляции, где в термоустановочной области активируют фермент простагландинсин- тетазу, принимающий участие в образовании простагландинов Еі и Е2.
Под их влиянием температура «установочной точки» повышается, в результате чего нормальная температура крови воспринимается как пониженная. Следствием этого является активация центра теплопродукции и понижение активности центра теплоотдачи, т.е. активное изменение уровня терморегуляции, что и составляет основу лихорадочной реакции.Эффекторное звено, благодаря которому измененная функциональная активность центров теплопродукции приводит к повышению температуры тела, включает вегетативные, соматические нервные проводники и железы внутренней секреции. Известно, что парасимпатические влияния, осуществляемые преимущественно через мускарино-чувствительные холинореактивные системы, обеспечивают активацию процессов теплоотдачи путем усиления саливации, потоотделения, кровообращения в коже и слизистых. Многочисленные данные литературы свидетельствуют о том, что адренэргические механизмы ответственны преимущественно за изменения теплопродукции. При этом несомненную роль играет непосредственный метаболический эффект катехоламинов, заключающийся в разобщении дыхания и фосфорилирования. Этот, способствующий повышению теплообразования, эффект при лихорадке является вторичным по отношению к изменениям функционального состояния центров теплорегуляции, тогда как, напомним еще раз, при эндогенном перегревании соотношение обратное - разобщение окисления и фосфорилирования первично, а сдвиги в деятельности центров вторичны. Помимо этого катехоламины, вызывая спазм периферических сосудов, ограничивают теплоотдачу. Несомненное значение в механизмах эффекторного ответа на функциональные сдвиги в центрах теплорегуляции имеет изменение деятельности желез внутренней секреции и, прежде всего, щитовидной железы.
Формирование лихорадки обычно сопровождается усилением инкреции тироксина, что является одним из важных путей увеличения теплопродукции за счет усиления окислительных процессов и их разобщения с фосфорилированием. Не вызывает сомнения и вовлечение в эффекторное звено лихорадочной реакции гормонов других эндокринных желез, в частности, инсулина, кортикостероидов.Повышение температуры при лихорадке идет до того уровня, который запрограмирован простагландинами центра терморегуляции. При асептическом воспалении, когда в центре терморегуляции образуется небольшое количество простагландинов, температура повышается до 37,5 - 38,00С, такая температура воспринимается как нормальная и организм поддерживает температуру на этом повышенном уровне. При тяжелых инфекционных процессах, при сепсисе в центре терморегуляции (преоптической области гипоталамуса) образуется большое количество простагландинов, чувствительность центра терморегуляции снижается, и нормальная температура воспринимается как резко сниженная, поэтому организм включает максимально механизмы, направленные на максимальное увеличение теплопродукции (включая и мышечную дрожь) и ограничение теплоотдачи (бледность кожных покровов и слизистых). В этих условиях температура тела повышается до 39,0-40,00С, такая температура вопринимается как нормальная и организм поддерживает ее на повышенном уровне, включая и повышенную теплоотдачу.
Общий патогенез лихорадки представлен на рисунке 16.1.
Рис. 16.1. Общий патогенез лихорадки
Независимо от того, какие колебания температуры происходят при лихорадке и насколько она выражена, в развитии этого процесса обычно различают три стадии (рис 16.2)
1. Стадия повышения температуры (st. incrementi).
2. Стадия сохранения повышенной температуры (st. fastigii).
3. Стадия снижения температуры (st. decrementi).
Рис.
16.2 Стадии лихорадкиВ русской медицинской литературе XIX века эти стадии называли по наиболее характерным клиническим проявлениям: озноб, жар и пот. Увеличение температуры внутренних органов при лихорадке происходит быстрее, чем в прямой кишке при ознобе. Так, на высоте озноба эта разница между ректальной температурой и температурой в 12-перстной кишке составляет 1,7 °С, в то время как в норме она составляет 0,17 °С.
Как говорилось ранее, в связи с установлением нового равновесия теплопродукции и теплоотдачи, при котором и теплопродукция, и теплоотдача увеличены по сравнению с нормой, у больного проявляется ощущение жара. Этому способствует усиление кожного кровотока, расширение сосудов, повышение температуры кожи, благодаря которым отдача тепла телом резко возрастает.
Озноб характерен для инфекционной (бактериальной и вирусной) лихорадки, для бактериемии. Интересно, что явление озноба может наблюдаться и после приема жаропонижающих средств, когда температура тела снижается до нормальной.
Первая стадия лихорадки может протекать по-разному: либо повышение температуры происходит быстро и в течение нескольких часов достигает высоких значений, либо она поднимается постепенно, «день изо дня лишь понемногу, пока не достигнет более или менее
высокого уровня». В целом в первой стадии лихорадки теплорегуляция меняется таким образом, что теплопродукция начинает существенно преобладать над теплоотдачей. Однако, в зависимости от характера протекания первой стадии изменения соотношения этих двух процессов теплорегуляции происходит по-разному. Сам облик больного и внешние симптомы позволяют понять сущность этих различий. Г. Угетти так описывает один из вариантов первой стадии: «Во время быстрого повышения температуры больной испытывает ощущение сильнейшего холода и начинает дрожать всем телом, от головы до ног... Все указывает на сходство между лихорадочным ознобом и ознобом от внешнего холода. Если больной находится в неподвижном состоянии и хорошо прикрыт, озноб постепенно проходит, но стоит ему только зашевелиться или приподнять одеяло и уже прикосновение холодного участка последнего или движения малейшей струйки воздуха оказывается достаточно для вызывания нового приступа озноба».
Приведенная картина указывает на формирование поверхностного охлаждения, которое представляет собой следствие спазма кожных сосудов и ограничения кровоснабжения, в результате чего холодовые терморецепторы немедленно воспринимают падение кожной температуры. А температура крови в это время нарастает и чем выше разница температур кожи и крови, тем больше выражен озноб. Анализ механизма формирования озноба позволяет сделать важный вывод. Действительно, раз поверхностное кровообращение уменьшается (специальные исследования показывают возникновение централизации кровообращения в коже и слизистых), значит, падает теплоотдача. Таким образом, быстрое повышение температуры тела связано, прежде всего, с резким ограничением тепловыведения. Известно, что при максимальном ангиоспазме кожных сосудов теплоотдача уменьшается в 8 раз. Конечно, теплопродукция постепенно тоже увеличиваетя, но не столь резко и быстро. Усиленному теплообразованию способствует и мышечная дрожь, появляющаяся при ознобе. Таким образом, при инфекционной лихорадке в организм поступает много экзогенных пирогенов. Они стимулируют образование избытка эндогенных пирогенов и, как следствие, образование большого количества простагландинов Ei и E2 в центре терморегуляции. Чувствительность центра терморегуляции сильно уменьшается, и нормальная температура воспринимается как резко сниженная. В этих условиях в организме, как саморегулирующейся системе, активируются все механизмы, направленные на увеличение теплопродукции (активация симпато-адреналовой и гипоталамо-гипофизарно- тиреоидной систем, сокращение поперечно-полосатой мускулатуры). Именно при мышечной дрожи выделяется быстро большое количество тепла. Кожные покровы становятся бледными из-за ангиоспазма. Теплоотдача максимально снижается. Таким образом, быстрое повышение температуры тела обусловлено максимальным увеличением теплопродукции и максимальным снижением теплоотдачи.При постепенном повышении температуры тела столь выраженной диспропорции между теплоотдачей и теплопродукцией не происходит, оба процесса медленно изменяются в противоположные стороны и вносят примерно равный вклад в прирост температуры тела.
Понятно, что при этом озноба быть не может. Как только температура достигает той величины, которая запрограммирована простагландинами, она воспринимается как нормальная и организм включает механизмы, направленные на увеличение теплоотдачи, что достигается расширением кожных сосудов. Это увеличивает отдачу тепла и воспринимается объективно и субъективно больным как ощущение жара, активно устанавливаются и механизмы теплоотдачи, поэтому дальнейшее повышение температуры тела прекращается. Формируется вторая стадия лихорадки.Вторая стадия лихорадки характеризуется тем, что на фоне значительно повышенного теплопроизводства увеличивается и теплоотдача, в результате чего между этими двумя процессами устанавливается равновесие, дальнейший прирост температуры прекращается и организм регулирует теперь новый более высокий уровень температуры. Установившееся равновесие, конечно, не столь стойко, как в норме, подвержено большим или меньшим отклонениям, поэтому температура тела держится не на абсолютно одинаковом уровне, а может претерпевать суточные колебания. На основании характера
колебаний суточной температуры во второй стадии выделяют различные типы температурных кривых. По мере уменьшения экзо- и эндогенных пирогенов и, следовательно, простагландинов в термоустановочной точке гипоталамуса, начинают превалировать процессы теплоотдачи, и температура тела начинает снижаться до нормальной.
В третьей стадии лихорадки снижение температуры может происходить резко, быстро (критическое падение) или медленно, постепенно (литическое снижение), т.е. так же, как и повышение ее в первую стадию. Характерно, что очень быстрому увеличению температуры в первой стадии лихорадки соответствует и быстрое снижение ее в третьей стадии. Быстрое падение температуры может сопровождаться обильным потоотделением ("стадия пота"), что позволяет признать доминирующим в этот период значение теплоотдачи. Именно в третьей стадии лихорадки может возникнуть т.н. «хлорный кризис», который связан с дефицитом хлористого натрия.
Во многом это связано с потерей его не только с мочой, но и потом. По современным данным «первичный пот» близок по составу к плазме, за исключением белков. При прохождении по протокам потовых желез, из пота реабсорбируются ионы натрия и хлора, однако при интенсивном образовании пота и быстром его движении по протокам потовых желез натрий и хлор не успевают реабсорбироваться и выделяются с потом. Теплопродукция медленно снижается, остается какое-то время увеличенной или даже может несколько нарастать. При постепенном снижении температуры тела оба процесса теплорегуляции меняются уравновешенно. Следует подчеркнуть, что общей закономерностью теплорегуляции являются большие колебания теплоотдачи, что вполне понятно, т.к. в основе теплопродукции лежат более инертные метаболические процессы.При критическом падении температуры благодаря резкому уменьшению тонуса адренэргических механизмов и повышению хо- линэргической активности дилятация поверхностных сосудов может оказаться неадекватно резкой, что приводит к падению артериального давления и развитию постлихорадочного коллапса. Формированию последнего способствует и нарушение реактивности центральных аппаратов регуляции кровообращения, теряющей из-за микробной интоксикации и энергетического дефицита способность к быстрым рефлекторным внутрисосудистым компенсаторным реакциям. В детском возрасте дети обычно легко переносят повышением температуры тела, но у новорожденных лихорадка угрожает жизни вследствие быстрого развития обезвоживания. Как правило, при развитии лихорадки ребенок госпитализируется, устанавливается причина лихорадки и осуществляется этиопатогенетическое лечение. Лихорадка сопровождается изменением функции органов и систем организма.
Нервная и эндокринная системы. Известно, что уже в стадии нарастания температуры угнетаются условные рефлексы. У животных и человека при лихорадке изменяется биоэлектрическая активность мозга в виде увеличения амплитуды и уменьшения частоты потенциалов. При высокой лихорадке у детей регистрируются изменения ЭЭГ у всех больных и они проявляются медленными высоковольтными волнами, увеличением дельта-активности, появлением образований типа пик-волна, в то время как при гипертермии до 41,8 °С ЭЭГ регистрируется снижение биоэлектрической активности до изоэлектрической линии (М.И. Лоурин).
Клинически лихорадка нередко сопровождается головной болью, тошнотой, иногда рвотой. Наиболее тяжелые нарушения нервной системы могут проявляться в виде бреда, галлюцинаций, потери сознания, судорог. Последние часто наблюдаются у детей, которые хотя и отличаются меньшей способностью лихорадить, тем не менее, в случае развития высокой лихорадки реагируют очень выраженно. По данным М.И. Лоурина, судороги наблюдаются у 2-5 % детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет. По мнению А.В. Сорокина, наибольшие сдвиги со стороны центральной нервной системы наблюдаются в периоде начальной функциональной перестройки центров теплорегуляции еще до повышения температуры и в стадии ее подъема. Во вторую стадию лихорадки изменения функционирования нервной системы выражены в меньшей степени и сводятся преимущественно к повышению возбудимости или при высокой и длительной лихорадке, наоборот, угнетению возбудимости ряда мозговых структур. Обычно считают, что нарушения функции нервной системы являются прямым следствием влияния пирогенов. Частично они, несомненно, обусловлены пирогенными эффектами, но не меньшее значение имеет и влияние повышенной температуры прямо или через метаболические сдвиги на возбудимые элементы мозга. При лихорадке возможно повреждение мозга, несовместимое с жизнью. Для практического врача чрезвычайно важно знать величину температуры, при которой возможно повреждение мозга у человека. Считают, что это наблюдается при температуре в прямой кишке равной 42,8°С. А так как при лихорадке такой температуры не бывает, а только при гипертермии, то надо полагать, что наибольшее повреждение мозга может быть при перегревании. Однако более тонкие исследования показывают нарушения митохондрий клеток мозга уже при ректальной температуре 41°С.
Лихорадка сопровождается несомненным значительным активированием симпатоадреналовои системы, увеличением секреции адреналина мозговым веществом надпочечников.
Как пирогены, так и сама развивающаяся лихорадка являются стрессорными факторами для организма и вызывают ряд неспецифических эндокринных сдвигов, подобных общему адаптационному синдрому. Так, увеличивается секреция кортикотропина, наблюдается гиперплазия коры надпочечников, в крови повышается содержание глюкокортикоидных гормонов и падает количество лимфоцитов.
Лихорадка сопровождается и активацией функции щитовидной железы, что приводит к увеличению теплопродукции, в том числе и за счет разобщающего эффекта тиреоидных гормонов.
Сердечно-сосудистая система и кровь. Увеличение температуры тела сопровождается учащением ритма сердечных сокращений. В среднем при увеличении температуры тела на 1 °С частота пульса увеличивается на 8-10 уд./мин. У детей раннего возраста возможна тахикардия до 200 уд./мин. Причиной такого изменения ритма сердца является прямое действие тепла на синусовый узел сердца. По мнению П.Н. Сорокина, максимальное учащение сердечных сокращений возможно при температуре 41-42 °С. Одновременно может наблюдаться аритмия, фибрилляция и даже остановка сердца. При этом на электрокардиограмме регистрируется синусовая тахикардия (с укорочением интервала Р-Q, уменьшение амплитуды комплекса QRS, возможна инверсия или исчезновение зубца Т).
Установлено, что в стадии подъема температуры системное артериальное давление при инфекционной лихорадке (скарлатине, дифтерии, малярии) повышается. В стадии устойчиво повышенной температуры системное артериальное давление падает на 10-25 % ниже нормального уровня. Интересно отметить, что в условиях пиротерапии людей в стадии разгара лихорадки также наблюдалось снижение артериального давления на 10-25 %.
Следовательно, изменения артериального давления находятся в прямой зависимости от стадии лихорадки.
Мы уже отмечали, что в начале лихорадки в стадии нарастания температуры обнаруживаются сужение поверхностных сосудов кожи и централизация кровообращения, что обуславливает ограничение теплоотдачи и перераспределение крови.
Одновременно объемная скорость кровотока во внутренних органах (печень, почки) увеличивается, что повышает доставку кислорода и интенсивность теплопродукции. Так как учащается дыхание и вентиляция легких, выделение СО2 возрастает, рСО2 крови уменьшается. Считают, что в связи с уменьшением рСО2 в крови развивается сужение сосудов мозга, что ухудшает его снабжение кислородом.
Типичной реакцией является лейкоцитоз, развивающийся за счет нейтрофильных лейкоцитов. Максимальный нейтрофилез наблюдается на высоте лихорадки, в то время как количество эозинофилов и моноцитов снижается. Увеличивается амебоидная активность лейкоцитов, нарастают гликолитические процессы, фагоцитоз. В крови увеличивается количество фибриногена, глобулинов, СОЭ.
После введения пирогенов еще до повышения температуры и затем при лихорадке наблюдается увеличение фибринолитической активности крови, что нередко используется в клинике для лечения спаечных процессов и тромбоэмболических состояний.
Дыхание. Изменение дыхания в различные стадии лихорадки неоднозначно. В стадии нарастания температуры частота дыхания уменьшается. В стадии высокого стояния температуры дыхание учащается, нередко становится поверхностным. Между повышением температуры и изменением частоты дыхания установлена определенная зависимость: повышение температуры тела на 1°С сопровождается одновременно учащением дыхания на 3 дых./мин.
В условиях инфекционной лихорадки, когда имеет место не только пирогенное, но и токсическое действие бактерий, указанные взаимодействия между подъемом температуры и частотой дыхания могут нарушаться.
Желудочно-кишечный тракт. При лихорадке наблюдается уменьшение образования и секреции слюны, нарушение обработки пищи слюной и ее ферментами, понижение аппетита. Слизистая полость рта высыхает, трескается. Это, в свою очередь, приводит к расстройству начальных этапов процесса пищеварения.
На высоте лихорадки резко снижается желудочная секреция, ее латентный период удлиняется. Отсутствует первая фаза желудочной секреции, но повышены сокоотделение и кислотность желудочного сока во вторую фазу секреции. Нарушается также моторная функция желудка, о чем свидетельствует замедление эвакуации пищи из желудка.
Параллельно наблюдается понижение внешнесекреторной функции поджелудочной железы, желчеобразования и желчевыделения. Наконец, при лихорадке отмечается резкое понижение моторики тонкого кишечника, в то время как двигательная активность толстого кишечника не изменяется. Возникают запоры. В результате задержки пищи в кишечнике, преобладания процессов брожения и гниения лихорадка часто сопровождается явлениями метеоризма.
Диурез. В стадии нарастания температуры отмечается некоторое увеличение диуреза. Во время высокого стояния температуры образование и выделение мочи уменьшается. Это объясняется тем, что вода задерживается в печени, мышцах и других органах, вследствие накопления в тканях хлоридов. В стадии снижения температуры диурез увеличивается. Вместе с мочой в этот период выделяется большое количество хлористого натрия. В моче возможно появление белка, цилиндров, повышение креатинина, что свидетельствует о повреждении почек. Потеря воды, а также превалирование липолиза во многом объясняют снижение веса тела после перенесенной лихорадки, а экскреция хлористого натрия ведет после окончания лихорадки к так называемому «хлорному кризису».
Обмен веществ. При инфекционной лихорадке у человека и экспериментальной бактериальной лихорадке у животных наблюдается распад белка и развитие отрицательного азотистого баланса. В моче увеличивается количество мочевой кислоты, аммиака, креатинина, нарастает протеолитическая активность сыворотки крови.
Со стороны углеводного обмена регистрируются распад гликогена в печени и мышцах, увеличение количества глюкозы в крови и накопление недоокисленных продуктов-молочной, пировиноградной кислот. Установлено, что умеренная лихорадка характеризуется алкалозом, в то время как высокая лихорадка- метаболическим ацидозом.
Ранее уже говорилось, что жиры являются наиболее выгодными в энергетическом отношении продуктами. Жирные кислоты при лихорадке интенсивно окисляются. Отмечено нарастание количества ацетоновых тел, что является отражением незавершенности окисления жирных кислот при лихорадке. Отмечено, что лихорадка, даже очень длительная мало нарушает основной суточный ритм температур, который полностью восстанавливается при нормализации температуры.