Метастазирование
представляет способность опухолевых клеток отделяться, распространяться по организму и вызывать новые очаги. Это сложный биологический процесс, определяемый как свойствами самих неопластических клеток, так и реактивностью организма, а также локализацией, крово- и лимфообращением.
Метастазирование состоит из нескольких этапов, включающих отрыв клеток, попадание их в лимфатический или кровеносный сосуд, задержку опухолевого эмбола, размножение опухолевых клеток с формированием метастатического очага.
Распространение различных опухолевых клеток может идти лимфогенным, гематогенным, а чаще смешанным путем - лимфогематогенным. Иногда метастазирование начинается на ранних этапах опухолевого процесса, и метастатический очаг растет быстрее первичного и поэтому достаточно трудно, даже на вскрытии, определить первичный очаг - источник метастазирования.
Механизмы отрыва и поступления клеток по лимфогематогенным путям достаточно сложны и определяются многими факторами.
Важным первичным моментом является ослабление межклеточных контактов и снижение адгезии опухолевых клеток. Большое значение в формировании этих процессов принадлежит уменьшению кальция, обеспечивающего стабилизацию интрацеллюлярных пространств и чувствительность мембран к регуляторным влияниям. Во многом этому способствуют явления гиперпаратиреоза, возникающего у 3-40 % больных. Экспериментальные исследования И.П. Терещенко и А.П. Кашулиной показывают, что в условиях гиперпаратиреоза увеличивается частота метастазов, что объясняют также и иммунодепрессивными эффектами гормонов.
Повышение проницаемости мембран неопластических клеток и выход лизосомальных ферментов, а также фибринолитических веществ увеличивают способность клеток отрываться от первичного очага и распространяться по организму.
Поступление злокачественных клеток в лимфу и кровь обусловлено наличием отрицательного заряда и повышенной амебоидной подвижностью вследствие наличия сократительного белка типа миозина.
Слабая антигенность опухоли и подавление иммунитета - важные факторы метастазирования. По данным И.ТГ. Терещенко и А.П. Кашулиной, чем выраженнее антигенное упрощение и дедифференцировка клеток, тем выше способность к метастазированию, о чем свидетельствует наиболее выраженное метастазирование при низкодифференцированных формах рака.Касаясь особенностей опухолевых клеток метастазов, многие исследователи отмечают лучшее развитие митохондрий, большую устойчивость к действию лимфоцитов-киллеров и лечебным воздействиям по сравнению с опухолевыми клетками первичного очага, что свидетельствует о селекции метастазирующих элементов в направлении большей независимости от регулирующих влияний.
Наличие опухолевых клеток в крови или лимфе не означает развития метастазов, ибо многие из них погибают под влиянием факторов иммунитета или лечения, и только незначительная часть может найти благоприятные условия. К факторам, способствующим остановке, фиксации и размножению метастатических клеток, относятся нарушения гемостаза, обнаруживаемые у 95 % больных. Наиболее частым процессом является повышение свертываемости. Важная роль в локализации метастазов принадлежит тромбоцитам, количество и адгезивность которых увеличивается при опухолях. Это способствует тромбообразованию, а следовательно, локализации и имплантации опухоли. Это способствует, с одной стороны, фиксации, а с другой, фибриновая пленка уменьшает эффекты лимфоцитов-киллеров, а также поступление и действие лекарственных веществ.
Проникновение локализованных опухолевых клеток через стенку сосуда обусловлено сложным механизмом, в реализации которого принимают участие протеолитическая и фибринолитическая активность клеток метастатического очага, лейкоцитов, а также иммунологические реакции.
Как уже говорилось, развитие метастазов происходит в качественно новых условиях, связанных не только с различной локализацией первичного и метастатического очага, но и явлениями иммуноселекции, измененного обмена веществ и подавления контролирующих систем организма (нервной, эндокринной, иммунологической).
Изменения в организме при развитии опухолей
Развитие опухоли сопровождается нарушениями функций органов и систем целостного организма (А.Д. Сперанский, Р.Е. Кавецкий,
И.П. Терещенко, В.В. Городилова и др.). В свою очередь, как уже говорилось, функциональное состояние нервной, эндокринной, иммунологической и других систем оказывает существенное влияние на прогрессию злокачественных опухолей и приобретение ими более выраженных инвазивных свойств.
Нарушение нервной системы. Морфологические исследования показывают дегенеративные изменения нервных окончаний в опухолях. Нарушается и функциональное состояние различных отделов нервной системы. Так, при перевивке опухоли наблюдается повышение импульсации в чревном нерве, что рассматривается, как результат раздражения рецепторов. При последующем росте опухоли снижается биоэлектрическая активность нервных проводников.
О функциональных изменениях нервной системы у опухолевых больных свидетельствуют также признаки безразличия, потери интереса к окружающему миру и, наоборот, явления психоза на поздних стадиях опухолевого роста.
Нарушения эндокринной системы. Проявляются изменениями различных звеньев гуморального регуляторного механизма, но особенно страдает звено синтеза и секреции, транспорта и эффекта, последнее обусловлено нарушениями рецепции опухолевых клеток к гормональным влияниям.
В эксперименте при индукции опухолей у крыс выявлены фазные изменения катехоламинов и кортикостероидов.
Так, при действии канцерогенов первоначально наблюдается повышение интенсивности обмена катехоламинов с последующей их нормализацией. На третьем месяце с начала образования опухолевых очагов снова активируется симпато-адреналовая система. На поздних стадиях опухолевого роста снижается функция симпато-адреналовой системы.
При индукции опухолей отмечены фазные изменения в крови 11- оксикортикостероидов. В первые 3-10 дней в крови увеличивается количество 11-оксикортикостероидов с последующим снижением и нормализацией их в течение 2-3 месяцев.
Повторное увеличение гормонов имеет место при уже сформировавшейся опухоли. Эти изменения являются важным механизмом иммунодепрессии при опухолевом процессе.Наряду с указанными изменениями при опухолевом процессе отмечено увеличение гистамина в тканях, обеднение их катехоламинами, изменение соотношения адреналина и норадреналина, снижение сродства рецепторов клеток к серотонину (И.П. Терещенко, А.П. Ка- шулина).
Изменения иммунитета при опухолях. Развившаяся опухоль стимулирует кортикостероидную активность надпочечников с увеличением свободной фракции кортикостероидов и, таким образом, подавляет иммунологическую реактивность, следствием чего является целый ряд осложнений у онкологических больных. По мнению И.П. Терещенко и А.П. Кашулиной, иммунодепрессия обусловлена как действием метаболитов опухоли, так и изменениями нейроэндокринной регуляции (рис. 17.1).
По данным Московского института экспериментальной и клинической онкологии АМН СССР, у 50 % больных со злокачественными опухолями наблюдаются гнойные процессы. В 55 % случаев смерть онкологических больных вызывалась непатогенной флорой - кишечной палочкой, белым стафилококком (B.C. Шалот).
Анализируя изменения гуморального и клеточного иммунитета, исследователи отмечают уменьшение у онкологических больных Т- лимфоцитов в крови и лимфатических узлах.
В организме больных установлена возможность блокады противоопухолевого иммунитета. В роли блокирующих факторов могут выступать противоопухолевые антитела, относящиеся к иммуноглобулинам класса G. Адсорбируясь на мембранах опухолевых клеток, они не повреждают, а предохраняют их от действия Т-лимфоцитов. С другой стороны, высказывается возможность блокады рецепторов самих Т-лимфоцитов.
Кроме того, обращается внимание на способность опухолевых клеток продуцировать в окружающую среду растворимые антигены. В результате иммунологического ответа образуются противоопухолевые антитела, взаимодействие которых происходит в окружающей опухоль среде, создавая как бы «дымовую завесу», что предохраняет опухолевые клетки от повреждения и разрушения.
Рис. 17.1. Механизмы иммунодепрессии при злокачественных новообразованиях
Нарушение свертывающей системы крови. Часто причиной смерти онкологических больных являются нарушения свертывания крови, что проявляется тромбозами, тромбоэмболиями, тромбофлебитами, геморрагиями. Эти изменения обусловлены увеличением тромбокиназной активности злокачественных клеток, повышением свертывающей и угнетением антикоагулянтной, в том числе гепарин- ной, активности крови. Данные расстройства гемостаза, с одной стороны, обеспечивают фиксацию и развитие метастатических очагов, а, с другой, защищают опухолевые клетки от иммунологических механизмов за счет образования фибрина, препятствующего действию лимфоцитов-киллеров.
Влияние опухоли на обмен веществ в организме.