Гистамин и зудящие дерматозы

Рассмотрим более внимательно физиологическую роль гистамина и подобных ему по происхождению и тканевым эффектам веществ в фило- и онтогенезе, а также их участие в развитии некоторых заболеваний, в частности зудящих дерматозов.

В филогенезе у организмов с внешним пищеварением (таких как бактерии, простейшие, многие паразиты, личинка мухи и др.) гистамин служит первичным медиатором, дополняющим и усиливающим эффекты контакта водорастворимых питательных веществ пептидной и углеводной природы с внешней оболочкой организма. Непосредственное воздействие этих субстратов на клеточную мембрану у низших организмов вызывает увеличение ее проницаемости. Это обеспечивает, с одной стороны, всасывание доступных непосредственному контакту питательных веществ из окружающей среды, а с другой — освобождение (в основном из лизосом) ферментов пищеварения вовне с целью ускорения перехода питательных веществ в форму, более доступную для транспорта через мембрану клетки, т. е. усвоения. Кроме того, дифференцированное изменение проницаемости для воды и электролитов различных участков клетки вызывает изменение ее формы и продвижение в направлении источника пищи, т. е. пиноцитоз и таксис.

Биохимическое сродство с продуктами распада белков (аминами, аминокислотами) позволяет гистамину эффективно «имитировать» непосредственный контакт клетки с пищевыми субстратами. Дополнительное высвобождение гистамина при контакте клетки с этими субстратами и вызванное им (гистамином) последующее развертывание в высшей степени эффективной каскадной пищеварительной реакции по обе стороны клеточной мембраны (Уголев А.М., 1978 г.), несомненно, явилось мощнейшим приспособительным фактором. Совершенствование этого механизма обеспечило в конечном итоге использование в качестве пищи живущими на нашей планете и не обладающими способностью к фотосинтезу организмами практически любых органических веществ.

По мере эволюции животных организмов, дифференциации их пищеварительного эпителия выделились специализированные энтеринпродуцирующие APUD-клетки, благодаря которым значительно повысились избирательность и эффективность пищеварительной реакции в целом. Вагоинсулярный механизм, по-видимому, является одним из элементов ускорения запуска базовой гистаминзависи- мой пищеварительной реакции, наблюдаемой, в частности, у человека. Его использование позволило значительно увеличить скорость и эффективность переваривания легкоусвояемой углеводистой и молочной пищи в молодом возрасте, по этой причине он наиболее активен в начальном периоде жизни.

Гастрин(энтерин)зависимый механизм пищеварения сформировался в филогенезе значительно позже как ответ на необходимость усвоения мясной пищи. Компоненты такой пищи обладают значительно большей ценностью, но нуждаются в значительно более глубоком и относительно медленном двухэтапном, вначале кислотном, и только затем ферментативном протеолизе, практически полностью устраняющем высокую антигенную активность более близких по структуре, по сравнению с компонентами растительной пищи, чужеродных белков тканей других животных организмов. Кроме того, в мясной пище высоко содержание животных жиров, обладающих исключительной энергетической ценностью, для переваривания и усвоения которых необходимо было появление в системе пищеварения отдельных высокоспециализированных ферментных комплексов и систем их регуляции.

Назначение гистаминпродуцирующих клеток, в частности в кожных покровах, указать в полном объеме пока не представляется возможным, но их филогенетическое сродство с системой внешнего пищеварения, имеющейся, в частности, у личинки мухи и у некоторых других животных, сомнений не вызывает. Через освобождение гистамина и других, подобных ему веществ-синергистов, таких как МРС-А (медленно реагирующая субстанция А), серотонин, брадикинин, калликреин и иных, вызывающих увеличение проницаемости биологических мембран, в организме реализуется сразу несколько задач.

Наиболее вероятно, что тучные клетки субэпидермальных слоев кожи, гистаминсодержащие клетки эпидермиса и эпителия желудочно-кишечного тракта сохранились в качестве резервных элементов филогенетически древней системы автоматического поддержания жизнедеятельности внешних покровов, которые активизируются в ситуациях критического ухудшения периферического кровоснабжения и метаболизма. Значение высвобождения в кровоток гистамина и его синергистов с развитием соответствующих системных эффектов при длительной глубокой тяжелой гипоперфузии кожи и тканей желудочно-кишечного тракта в развитии постреанимационной болезни в настоящее время хорошо изучено. Более того, именно выраженность этих многочисленных эффектов определяет тяжесть и исход данной патологии.

Периодическое достаточно глубокое ухудшение трофики кожи в результате регулярных продолжительных эпизодов гуморального, адреналинового (А) типа I фазы стресс- реакции закономерно вызывает реакцию самозащиты кожи, направленную в первую очередь на восстановление тканевой перфузии — освобождение в ней гистамина и близких к нему вазоактивных веществ, включая, возможно, хемо- таксические факторы лейкоцитов, обладающих высокой инсулинзависимостью. Это вызывает как местную, так и системную вазодилатацию с последующим восстановлением трофики кожных покровов. Накопившиеся продукты анаэробного метаболизма на некоторое время депонируются в дилатированных лимфопутях, где они затем подвергаются постепенной деградации и элиминации. Подобная реакция в виде диффузной гиперемии кожи, которая зачастую сопровождается появлением уртикарных высыпаний, наблюдается, в частности, при отравлении атропином, т. е. при практически полной медикаментозной блокаде центральных (точнее, системных) вагоинсулярных (парасимпатических) воздействий на ткани (Прозоровский В.Б., 1998 г.). В этом случае глубокое угнетение тканевого обмена по необходимости вызывает активацию локальных анаболических факторов, замещающих дефицит аналогичных центральных нервных и гормональных воздействий вагоинсулярного сегмента вегетатики, которые стойко блокированы большими дозами атропина.

Но вазоактивные вещества, включая и гистамин, высвобождающиеся в ходе такой реакции в тканях кожи (в целом направленной на восстановление ее трофики), обладают значительным гистолитическим потенциалом. Поэтому при достаточно активном протекании такой, в основе своей защитной, адаптационной реакции возникает риск развития аутолиза тканей самой кожи. Кроме того, повышение проницаемости кожных покровов увеличивает уязвимость последних для внешних (ксенобиотиков, микроорганизмов) и внутренних (продуктов аутолиза) аллергенов, а также их комплексов с антителами и другими компонентами иммунных реакций. Последующее дополнительное инсулинзависимое освобождение гистамина в ходе второй, вагоинсуляр- ной фазы стресс-реакции, т. е. имеющее уже центральный генез, на фоне высокого запроса на основные субстраты метаболизма (в том числе на глюкозу) еще более усугубляет ситуацию, особенно на фоне достаточно высокой амплитуды вегетативных колебаний. В результате количество свободного гистамина и других вазоактивных веществ в коже нарастает, развиваются затрудняющий лимфоотток отек, застойная гиперемия. Состояние трофики кожи, особенно на некоторых ее участках, становится критическим, освобождение вазоактивных веществ провоцирует зуд, который вызывает дополнительное механическое повреждение и инфицирование покровов. В результате длительного контакта иммунной системы с продуктами аутолиза и их производными в присутствии гистамина и его синергистов при повторении эпизодов стресс-реакции постепенно развивается аутоаллергическая реакция на ткани собственной кожи, чаще всего по типу гиперреакции замедленного типа (ГЗТ) (Бережная Н.М., Бобкова С.Т., 1986 г.). Параллельно формируется стойкая стереотипная поведенческая реакция на неблагоприятную психологическую ситуацию в виде расчесывания определенных участков кожи, с формированием устойчивой патологической системы (Гращенков Н.И., 1964 г.). В итоге происходит окончательная соматизация и хронизация страдания. По-видимому, в результате прогрессирования описанного выше процесса формируются и заболевания, получившие в педиатрии собирательное название «экссудативно-катаральный диатез», а у взрослых объединяемые в понятие «гипоталамический нейротрофический синдром»: нейродермит, склеродермия, дерматомиозит, тотальное облысение, трофические язвы и др.

Один из механизмов возникновения зуда, вероятно, связан с невысокой специфичностью ферментов, участвующих в синтезе биогенных аминов.

В частности, ДОФА-декарбоксилаза, катализирующая превращение ДОФА в дофамин, необходимый для синтеза норадреналина и адреналина (см. рис. 6.1 «Биосинтез катехоламинов»), одновременно ускоряет образование гистамина из гистидина, превращение 5-гидрокситриптофана в 5-гид- рокситриптамин (серотонин) и некоторые другие реакции, связанные с биогенными регуляторными аминами (Satos- kar R.S., Bhandarkar S.D., 1986 г.).

Известен и локальный, точнее, сегментарный вариант описанного выше страдания. Сосудорасширяющие волокна дорзальных корешков сегментарных нервов вызывают расширение сосудов кожи и поверхностных слизистых оболочек, что можно вызвать раздражением периферического конца перерезанного дорзального корешка (Folkov В., Neil С., 1971 г.). Когда же вирус герпеса при поражении ганглия блокирует это нервное вегетативно-трофическое воздействие, то по описанному выше механизму, защищающему местную трофику кожи, в зоне иннервации корешка происходит освобождение гистамина и других вазоактивных веществ, что вызывает появление везикулярных высыпаний на фоне стойкой гиперемии уже явно гуморального происхождения. Здесь очень показательно значительное несовершенство этой древней реакции саморегуляции гомеостаза ткани, трансформировавшейся в своеобразную реакцию самозащиты. Такое объяснение представляется более обоснованным, чем распространенное мнение о раздражающем эффекте вирусного инфицирования на сегментарные ганглии и нейроны.

Периодическая болезнь

Если, как было показано выше, в основе патогенеза начальных этапов язвенной болезни лежит превалирование вагоинсулярного типа регуляции пищеварения над энте- ринным (гастринным), то в природе существует и обратная ситуация — относительное преобладание энтеринного типа с преимущественной активацией факторов гуморальной регуляции. Клиническая картина этого страдания, если сгруппировать все отдельные описания, сводится к следующим группам симптомов (Гращенков Н.И., 1964 г.).

1. Периодически возникающие приступы абдоминалгии, ведущим симптомом которых является острая боль в низу живота и в эпигастральной области, нередко сопровождающаяся рвотой. Боль настолько интенсивна, что больной может кричать от нее, реакция на боль имеет выраженную эмоциональную окраску, иногда вплоть до затемнения сознания. Характерны неспецифические признаки воспаления: лейкоцитоз и увеличенная СОЭ. При лапаротомии или лапароскопии иногда обнаруживается только небольшое количество серозно-фибринозного выпота в брюшной полости.

2. Гипертермические кризы или периодическая лихорадка с внезапным подъемом температуры до 38-40 °С, которые критически разрешаются. Нарушения терморегуляции не связаны с наличием инфекции и устойчивы к пирамидоновой пробе.

3. Периодическая артралгия, иногда с интермиттирую- щим гидрартрозом.

4. Реже лейкопения, нейтропения в интервалах между абдоминальными пароксизмами, рецидивирующий ангионевротический отек, анафилактическая пурпура.

5. Абдоминальный криз нередко сопровождается носовыми кровотечениями и даже кровохарканьем и гематурией, что связано с временно наступившим нарушением сосудистой проницаемости.

6. Альбуминурия с возникновением приступов почечной колики без объективно выявляемой патологии мочевой системы.

7. Продолжительность приступов от нескольких часов до нескольких суток.

Характерен тип людей, страдающих подобными приступами, обычно это представители так называемой средиземноморской субрасы: невысокие, плотного телосложения смуглокожие темноглазые люди (чаще мужчины) с округлой формой головы и темными курчавыми волосами, отчетливо выраженными вторичными половыми признаками, прекрасным аппетитом, хорошо выраженным либидо, отличающиеся ранним физическим, интеллектуальным и половым созреванием, а также нередко склонностью к полноте в зрелом возрасте. Следовательно, это практически полная противоположность фенотипу, предрасполагающему к развитию язвенной болезни двенадцатиперстной кишки (см. выше). Распространены наследственные формы этого заболевания.

Нередко наблюдается длительно лишь один симптом, к которому по мере развития болезни могут присоединяться и другие характерные проявления.

В описанной выше картине периодического криза достаточно четко прослеживается участие эффектора универсальной воспалительной реакции — гистамина, высвобождение которого спровоцировано активацией факторов одного или нескольких компонентов неинсулярного, близкого к эн- теринному звена APUD-системы. Клетки этого звена относительно диффузно распределены в тканях различных органов и систем, но представлены преимущественно в пищеварительной системе. Вероятно, первичное разрешающее действие оказывают факторы гипоталамо-гипофизарной системы, в свою очередь тесно связанные с процессами синтеза регуляторных пептидов, близких по своему строению и функциям к гонадотропинам и их рилизинг-факторам. После освобождения соответствующих пептидов в гипоталамусе, которое может быть спровоцировано различными причинами, дальнейшие события происходят по обычной схеме поэтапного усиления эффекта в цепи реле. Конкретная клиническая картина в каждом случае определяется вариантами распределения и активности компонентов APUD-системы и их гистаминвысвобождающих эффекторов в организме.

Поскольку активирующиеся в ходе приступов периодической болезни регуляторные факторы имеют непосредственное отношение к энтеринному, звену APUD-системы, компоненты которого распределены преимущественно по ходу кишечника, то логично предположить хороший лечебный эффект от применения препаратов, блокирующих действие этих факторов. Наиболее действенным, вероятно, будет применение соматостатина, несколько меньшую активность можно ожидать от препаратов антигистаминного действия, скорее всего более эффективными и избирательными будут блокаторы Н2-рецепторов гистамина. В острой ситуации и при ясном диагнозе допустимо применение глюкокортикоидов, возможно, ex juvantibus в минимальных нарастающих дозах. В периоды, угрожающие сезонными обострениями периодической болезни, пациентам следует рекомендовать молочно-углеводистую диету, направленную на активацию вагоинсулярного типа пищеварения и снижение таким путем энтеринного потенциала.