в-амилоид и периферические нарушения: вклад в нейродегенеративный процесс

Р-амилоидный пептид (РАП) является олигопептидом, состоящим из 38-42 аминокислотных остатков, который образуется во внеклеточном пространстве при расщеплении трансмембранного белка предшественника амилоида (БПА) под действием специальных ферментов - P- и у-секретаз (Crouch et al., 2008; Querfurth, LaFerla, 2010).

В последнее время значительное внимание исследователей привлекают возможные токсические эффекты РАП на не-нейрональные клетки. О возможности периферического токсического воздействия РАП свидетельствуют ряд фактов. Во- первых, БПА экспрессируется не только в нейронах, но и практически во всех клеточных типах организма (Selkoe et al., 1988), а растворимый РАП присутствует в системном кровотоке (Mehta et al., 2000). Кроме того, отложения РАП обнаружены не только в мозге, но и в коже и скелетных мышцах пациентов с болезнью Альцгеймера (Joachim et al., 1989; Soininen et al., 1992). Наконец, при БА наблюдается повышенная частота встречаемости двигательных и сердечно-сосудистых нарушений (Rosendorff et al., 2007; Wirths, Bayer, 2008).

Значительный интерес представляет исследование токсических эффектов РАП на возбудимые структуры двигательного аппарата. Интересно, что при БА помимо выраженной когнитивной дисфункции иногда (особенно на поздних стадиях болезни) наблюдаются легкие либо умеренные моторные нарушения: брадикинезия, тремор, дизартрия, ригидность и др. (Goldman et al., 1999; Wirths, Bayer, 2008). У пациентов с болезнью Альцгеймера также отмечается снижение веса за счет уменьшения мышечной массы, что может косвенно свидетельствовать о дегенеративных процессах в мышцах (Poehlman, Dvorak, 2000). Наконец, ярким примером токсического воздействия РАП на скелетные мышцы может служить миозит с включениями - распространенное мышечное заболевание, характеризующееся слабостью и атрофией мышц конечностей (Kitazawa et al., 2006). В основе патогенеза миозита с включениями лежит внутриклеточное накопление РАП в мышечных волокнах.

В исследовании на портняжной мышце лягушки и диафрагме мыши мы установили, что под действием РАП (фрагмент 25-35) происходит снижение амплитуды потенциалов концевой пластинки вследствие уменьшения величины мембранного потенциала покоя мышечных волокон (Mukhamedyarov et al., 2009). В результате этого нарушается сократимость мышцы лягушки, но не мыши, что может объясняться более высоким фактором надежности нервно-мышечной передачи у теплокровных (Mukhamedyarov et al., 2011). В электрофизиологических экспериментах на диафрагме мыши мы установили, что РАП нарушает процессы генерации мембранного потенциала покоя и вызывает выраженную деполяризацию мышечных волокон за счет двух механизмов: 1) ингибирование №⁺/К⁺-АТФазы, что приводит к исчезновению вклада данного насоса в формирование мембранного потенциала покоя; 2) увеличение катионной проницаемости мембраны в результате формирования в ней «амилоидных» каналов, блокируемых ионами Zn (Мухамедьяров и др., 2011).

При обсуждении экспериментальных данных необходимо учитывать, что у пациентов с болезнью Альцгеймера выраженные двигательные и мышечные нарушения встречаются довольно редко. Тогда возникает закономерный вопрос - какова же клиническая значимость обнаруженных нами эффектов РАП в функциях скелетных мышечных волокон?

Необходимо отметить, что использованная нами в экспериментах концентрация РАП в несколько раз ниже той, что обнаруживается в плазме крови пациентов с болезнью Альцгеймера (Mehta et al., 2000). Кроме того, in vivo могут наблюдаться защитные реакции организма от действия РАП в виде иммунного ответа и активности рАП-деградирующих ферментов (Caccamo et al., 2005; Crouch et al., 2008). С другой стороны, при БА мышца подвергается воздействию РАП в течение гораздо более длительного времени (годы и десятилетия). Кроме того, эффекты РАП могут сильнее проявляться при двигательной нагрузке, когда высокочастотная активация нервно-мышечного синапса приводит к депрессии потенциалов концевой пластинки и снижению фактора надежности нервно-мышечной передачи. При этом на поздних стадиях БА пациенты практически прикованы к постели вследствие ухудшения общего состояния, что может маскировать мышечную патологию.

Кстати, патологические изменения мышц при миозите с включениями могут во многом объясняться воздействием РАП на процессы мембранного электрогенеза, обнаруженным в наших исследованиях. В целом, полученные нами данные значительно расширяют понимание механизмов развития двигательных нарушений и патологии скелетных мышц при БА, миозите с включениями и других заболеваниях, связанных с накоплением РАП.

Существует определенная взаимосвязь между нарушением метаболизма РАП и патологией сердечно-сосудистой системы. Сердечно-сосудистыми факторами риска развития БА являются инсульты, артериальная гипертензия, диабет, гиперхолестеринемия, сердечная недостаточность, фибрилляция предсердий и др. (De Toledo Ferraz Alves et al., 2010; Dolan et al., 2010). Повышенный риск развития атеросклероза в среднем возрасте приводит к повышению риска развития БА в старости (Skoog et al., 1996).

Несмотря на большое количество экспериментальных данных, механизмы взаимосвязи между нарушением метаболизма РАП и сердечно-сосудистой патологией неясны. Вероятно, взаимосвязь может быть двоякой - с одной стороны, нарушение метаболизма РАП (в первую очередь - при болезни Альцгеймера) может приводить к развитию сердечно-сосудистой патологии. С другой стороны, сердечно-сосудистые нарушения, ведущие к гипоперфузии и гипоксии мозга, способствуют развитию спорадической формы болезни Альцгеймера и нарушению метаболизма РАП. В конечном итоге, болезнь Альцгеймера и сердечно-сосудистая патология взаимоусиливают друг друга, формируя таким образом «порочный круг» патогенеза. Вероятно, поэтому клиницистам бывает довольно сложно провести дифференциальную диагностику между деменцией альцгеймеровского типа и сосудистой деменцией, и довольно часто встречаются смешанные виды деменции.

3.