15.0. Общие биологические депрессанты (снотворные средства, общие анестетики, летучие инсектициды)

Большинство соединений, относящихся к классу биодепрес­сантов, не способно к ионизации. Это могут быть углеводороды (алифатические и ароматические), хлорированные углеводоро­ды, спирты, эфиры, кетоны, сульфоны, слабые кислоты, слабые основания, алифатические нитросоединения.

Первая наиболее связная гипотеза [Ernest Overton, 1901; Hans Meyer, 1899] основывалась на трех следующих принци­пах: а) все химически инертные вещества, растворимые в липи­дах, обладают свойствами депрессантов; б) наиболее быстро и сильно эффекты депрессантов проявляются в клетках, богатых липидами; в) действие депрессантов, даже в рядах структурно не связанных соединений, усиливается с увеличением коэффи­циента распределения веществ в системе липид/вода. Более липофильные вещества имеют высокие коэффициенты распреде­ления и наиболее выраженное депрессантное действие¹.

В немецком оригинале — наркотическое действие.

Эта гипотеза представляет собой основу современных пред­ставлений о биологическом действии депрессантов, однако те­перь известно, что принцип (в) может быть описан уравнением параболы, а не прямой линии [Hansch et al., 1968; Hansch, 1971, с. 297, 300]. Это следует из того факта, что если вещество на­столько липофильно, что практически нерастворимо в воде, то оно может не обладать и свойствами депрессанта, так как бу­дет необратимо накапливаться в первом же липофильном «месте потерь», с которым столкнется в организме.

Наиболее важная область использования депрессантов в ме­дицине— применение их в качестве снотворных средств, напри­мер, тиопентал (15.1,6). При внутривенном введении в больших дозах он, кроме того, вызывает и мышечную релаксацию.

Для индукции обезболивающего действия галотана часто применяют барбитураты, в частности тиопентал (15.1,6); после внутривенной инъекции в предплечье больной обычно засыпает в течение 15 сек.

Исследование мембран, покрывающих нервные волокна, по­казало необычно высокое соотношение холестерина и фосфоли­пидов (1:3) [Chacko et al., 1976]. Поскольку спинной и голов­ной мозг покрыт мембранами, богатыми липидами, депрессанты действуют на ЦНС в значительно меньших дозах, чем на мус­кулатуру. Так, коэффициент распределения галотана (между газом и тканью) для мозга (серое вещество) составляет 6,80,

Таблица 15.1.

* Как анестетик в пять раз слабее, чем дипропнловый эфир.

² Считают, что препарат имеет дополнительный источник активности.

³ О месте действия см, разд. 12.7.

а для мышцы — всего 2,92 (при 37 °С) [Lowe, 1968]. Место дей­ствия общих анестетиков в ЦНС точно не установлено. Одни считают, что это полисинаптические области, другие — цито­плазматические мембраны.

Независимо от строения анестетики и снотворные обладают высокой липофильностью, приближающейся к logP = 2, причем биологическая активность исчезает (или по крайней мере ослаб­ляется) как при снижении, так и повышении этой величины [Hansch, 1971, разд.

Общие сведения о коэффициентах распределения см. в разд. 3.3 и 17.1.

В табл. 15.2 приведены выборочные данные корреляции био­логической активности депрессантов с коэффициентами распре­деления [Meyer, Hemmi, 1935]. Поскольку в качестве тест-объ­ектов использовали немлекопитающих позвоночных, а большин­ство изученных веществ не применяется в медицине, эти резуль­таты позволяют оценить границы применения данного подхода. В табл. 15.2 приведены результаты для веществ, значительно отличающихся друг от друга величинами коэффициентов рас­пределения, что дает возможность оценить биологически эффек­тивную концентрацию. Для оценки концентрации агента в ли­пидах клетки необходимо перемножить величины первых двух колонок. Величины в последней колонке округлены до двух значащих цифр. Результаты, полученные ранее при использова- 337

22—734

Таблица 15.2. Корреляция минимальной дозы снотворного и коэффициента распределения /

нии в качестве липидной фазы оливкового масла, имели боль­ший разброс, но позволили сделать определенные выводы (см.