1.2 Клинико-функциональная характеристика бронхо-легочного процесса при муковисцидозе и современные методы функциональной диагностики

Хроническое поражение легких - наиболее серьезное клиническое проявление муковисцидоза. Пациенты с муковисцидозом умирают от дыхательных расстройств, развившихся вследствие инфекций и нейтрофильного воспаления [8, 51].

Определяющим в клинической картине муковисцидоза является хронический бронхолегочной процесс, который нередко протекает с разной степенью обструкции дыхательных путей [15, 41, 60, 91, 124]. Изменения со стороны бронхолегочной системы выявляются уже при рождении или в первые недели жизни ребенка в виде гипертрофии подслизистых желез, обструкции протоков и гиперплазии бокаловидных клеток трахеи и крупных бронхов. К другим ранним проявлениям относится острая и хроническая перибронхиолярная инфильтрация воспалительными клетками [41]. Результатом этих ранних изменений является обтурация периферических дыхательных путей. Вязкий бронхиальный секрет, представляющий собой очень концентрированный перенасыщенный раствор, еще больше тормозит движения патологически измененных ресничек эпителия бронхов, а компоненты секрета легко выпадают в осадок. В результате нарушается механизм самоочищения бронхов. Это способствует росту патогенной флоры и развитию воспаления, бронхиолитов и бронхитов. В течение первого года жизни или позднее, часто после вирусной инфекции, снижающей эффективность локальных механизмов противомикробной защиты, в нижние

отделы респираторного тракта проникает большое количество различных патогенных микробов [85].

Большую роль в патогенезе бронхиальной обструкции при МВ играют бронхоэктазы. Они формируются за счет того, что истонченные стенки бронхов теряют свою эластичность - на вдохе они растягиваются, а на выдохе спадаются, что способствует усилению обструкции [40, 41, 111, 118].

Полагали, что при МВ воспаление является следствием хронической инфекции. Однако в исследовании Verhaeghe C. с соавторами из Бельгии, опубликованном в 2007 году, было выявлено достоверное повышение уровня провоспалительных белков в легких у плодов с муковисцидозом, что доказывает возможность воспаления, предшествующего инфекции [205].

Хроническое воспаление неизбежно ведет к повреждению легочных структур. В ответ на воспаление стенки бронхов реагируют утолщением и увеличением числа гладкомышечных клеток бронхов, причем в большей степени это выражено в периферических дыхательных путях. Утолщение стенки бронхов у больных МВ в конечной стадии болезни было выражено больше, чем у астматиков, умерших в астматическом статусе [125].

Хорошие диагностические результаты при определении степени воспаления составляющих дыхательной системы дает исследование микроэлементного состава секрета классическими и новыми методами [78].

Так, Постниковой И.В. оценена эффективность кристаллографического метода, в котором характер роста кристаллов зависит от структуры сложнобелкового геля биожидкостей [82]. Метод базируется на постулате о том, что патологические явления нарушают саморегуляцию обмена веществ, одновременно с нарушением функций происходит структурная перестройка в биологических средах организма, что вызывает изменения кристаллизации

компонентов сложных систем. Автором проведено комплексное, в нативном виде и с добавлением кристаллообразующих веществ (NaCl, CuCl2), кристаллографическое исследование биожидкостей у 100 детей в возрасте 5­15 лет, страдающих различными диффузными обструктивными бронхолегочными заболеваниями (ДОБЗ) в сравнении с группой контроля - 30 здоровых детей (группа здоровья I) аналогичного возраста. Кристаллографическая картина при обструктивном бронхите (ОБ), муковисцидозе (MB), бронхиальной астме (БА) позволила в каждой подгруппе выделить характерные структурные признаки.

Одним из методов набора «классических» диагностических стандартов является лучевая диагностика. В работе Придвижкиной Т.С. дана оценка эффективности компьютерной томографии высокого разрешения в идентификации легочных проявлений муковисцидоза. Для дифференциальной диагностики предложено использование "метода паттернов порядка в диагностике и прогнозе", показаны высокая информативность метода. КТ-исследование было проведено 55 пациентам с установленным диагнозом муковисцидоза. Наиболее частыми легочными проявлениями заболевания оказались бронхоэктазы, которые выявлены у 47 (85 %) детей, утолщение бронхиальной стенки - у 42 (76 %), мозаичная перфузия - у 39 (71 %), центрилобулярные узелки - у 24 (38 %), слизистые пробки - у 23 (42 %). Менее частыми патологическими проявлениями было увеличение лимфатических узлов в корнях легких - у 12 (22 %) детей, ателектазы - у 15 (27 %), буллы у 4 (7 %), пневмоторакс - у 2 (3,6 %) [83].

Авторы признают, что КТ является более точным методом, чем стандартная рентгенография в оценке распространенности, тяжести и 18

динамики легочных проявлений у пациентов с муковисцидозом [83, 165, 166].

Лучевые методы позволяют исследовать морфологические изменения в дыхательной системе при муковисцидозе [8, 165, 166].

Для оценки нарушений дыхания информативными, несомненно, являются функциональные исследования, позволяющие на более ранних стадиях развития заболевания отслеживать и своевременно корректировать изменения функций дыхательной системы [8, 23, 26, 97, 100].

Исследования функции внешнего дыхания выявляют обструктивные нарушения в сочетании с увеличением остаточного объема [64, 65]. Возможны также рестриктивные изменения как результат развившегося пневмосклероза.

В типичных случаях, у грудного ребенка, больного МВ, клинически отмечают стойкий сухой кашель, жирный зловонный стул, задержку физического развития. Преобладать могут либо респираторные симптомы, либо симптомы, связанные с поражением желудочно-кишечного тракта [41].

Характерной жалобой считают мучительный приступообразный кашель с вязкой, трудноотделяемой мокротой, одышка при умеренных физических нагрузках и в покое. Почти 60% больных жалуются на хронический насморк, связанный с полипозом и воспалительным процессом в придаточных пазухах носа [42, 103].

Прогресс в диагностике и лечении муковисцидоза привел к значительному увеличению продолжительности жизни у этих больных. К 2001 году средняя продолжительность жизни больных муковицидозом составила 25 лет. За последнее десятилетие доля взрослых больных

увеличилась на 30-40% и составила около 30-50% от общего числа пациентов [40, 111, 122].

В частности, динамическое исследование показателей,

характеризующих кривую поток - объем, используют в качестве критериев современной коррекции, определяющих продолжительность жизни и необходимость в трансплантации легких [26, 41, 44, 111, 161, 168, 189]. В связи с тем, что начало и скорость прогрессирования заболевания определяет характер течения и смертность, необходимо как можно раньше определить функциональные изменения легких. Также считают наиболее чувствительными показателями клинического состояния: массо-ростовое соотношение и показатели ФВД (ФЖЕЛ и ОФВ1) [8, 200]. Кроме того, существует взаимосвязь между CFTR - генотипом и клиническим, радиологическим и функциональным состоянием легких [37, 43, 89, 132]. Возраст, в котором присоединяется хроническая инфекция, особенно Pseudomonas aeruginosa, также является специфическим фактором риска для прогрессирования муковисцидоза [41, 94, 102].

По данным ряда авторов, основываясь на функциональных параметрах легких как на специфических индикаторах активности процесса, полученных в результате бодиплетизмографии, можно оценить прогрессирование заболевания легких при муковисцидозе [18, 110, 164].

Измерение остаточного легочного объема, скорости форсированного выдоха и внутрилегочного распределения газов использовались для оценки типа и степени дисфункции. Измерения были выполнены при помощи бодиплетизмографии и метода вымывания азота при дыхании (multiple breath nitrogen washout - MBNW) [52, 53]. Эти методики направлены на изучение общей емкости легких (ОЕЛ) и бронхиального сопротивления, что позволяет диагностировать как обструктивные, так и рестриктивные нарушения. Благодаря их активному внедрению в клиническую практику стало

возможным исследование ФВД у детей после четырех летнего возраста, что раньше не представлялось возможным в связи со сложностью выполнения детьми традиционных дыхательных маневров [194]. В проводимых научных исследованиях специфической целью является определение ФОЕ при помощи бодиплетизмографии, выразить клиренс легких (ИКЛ) через внутрилегочное распределение газов, определить обструктивные нарушения (ФОЕ, ОФВ1, МОС50), сопротивление дыхательных путей [66, 91].

Ряд исследователей доказали, что ОФВ1 является хорошим прогностическим фактором для оценки продолжительности жизни [26, 110]. Но потенциальная клиническая значимость этого показателя повышается, так как только на основании данных ОФВ1 можно будет принимать решение о трансплантации легких [8, 64, 111, 189]. Это особенно важно для категории молодых пациентов с муковисцидозом. Подчеркивая сложность получения данных функциональных измерений у маленьких детей, больных муковисцидозом, Nixon и коллеги доказали, что повышение смертности при заражении P. Aeruginosa не находит отражения в показателях ОФВ1 и ФЖЕЛ [47, 172]. Анализ показателей ОФВ1 больных муковисцидозом выявил, что до 13 лет у пациентов клинические проявления обструкции не являются ярко выраженными.

Приведенные выше данные научных исследований подтверждают что измерение функций внешнего дыхания является важной частью клинических исследований и контроля степени развития муковисцидоза. Однако необходимость выполнения осмысленных форсированных дыхательных движений является существенным ограничением для применения таких методов у маленьких детей.

Легкие при муковисцидозе поражаются на самых ранних этапах жизни. Изменения структуры и функций легких у детей протекают сначала бессимптомно [16, 19, 91]. Для того чтобы зарегистрировать структурные изменения легких и аномалии течения муковисцидоза у детей дошкольного возраста используют компьютерную томографию высокого разрешения (high-resolution computed tomography - HRCT) [83]. Измерение дыхательной функции легких - неотъемлемый компонент клинического контроля за течением муковисцидоза у детей старшего возраста и у взрослых. Спирометрию наиболее часто используют для контроля эффективности проводимой терапии и прогноза обострений у детей старшего возраста, но подобный метод важен и для детей дошкольного возраста. В некоторых зарубежных работах использовали РТС-метод, когда с помощью жилета вокруг грудной клетки ребенка быстро нагнетается воздух в начале выдоха, чем достигается максимальное экспираторное усилие. Были предложены модификации этого метода с целью измерения объема форсированного выдоха в течение определенного времени (0,5 с). Однако эти методы не нашли применения в широкой практике [110, 142].

В последние годы во всем мире для оценки механических свойств легких используют метод форсированных осцилляций (МФО). Метод привлекателен тем, что он неинвазивен, не зависит от усилий пациента и требует минимальной кооперации. МФО, изучая поведение аппарата вентиляции в диапазоне определенных частот внешних колебаний воздуха от какого-либо источника, значительно превышающих обычную частоту дыхания, позволяет оценить общее сопротивление дыхательных путей потоку воздуха и его различные виды (неэластическое сопротивление трения, эластическое сопротивление, инерционное сопротивление), что является очевидным преимуществом данной модификации [106, 149]. В то же время возможность исследования при спонтанном дыхании, не требуя особого напряжения от испытуемого, постоянно стимулировала исследователей к

совершенствованию методики и разработке новых приборов. Brennan с соавторами обнаружил у детей дошкольного возраста, больных МВ, нарушения функции мелких дыхательных путей, которые коррелировали с тяжестью воспалительного процесса. Аналогичные нарушения были выявлены и у взрослых больных с МВ [125, 200].

Импульная осциллометрия (ИОС) - одна из модификаций МОФ [64]. ИОС является неинвазивным методом для определения общего респираторного сопротивления - респираторного импеданса, при спокойном дыхании [66]. Респираторный импеданс - Z состоит из резистивного - R и реактивного - Х компонентов. Используют осцилляции с частотным диапазоном от 5 до 35 Гц. Для каждой частоты рассчитывают R - действительную часть импеданса, представляющую собой фрикционное сопротивление и Х - мнимую часть, которая представляет собой сумму эластического и инерционного сопротивления аппарата вентиляции [108]. В изучаемом диапазоне частот (5-35 Гц) эластическая часть Х представлена отрицательными значениями, а инерционная часть - положительными [110]. Метод ИОС позволяет не только распознать обструктивные нарушения, но и дифференцировать их на центральные и периферические, т.е. изучать функцию мелких дыхательных путей [108].

Простота техники ИО, не требующей выполнения маневра ФЖЕЛ, так как исследуется спокойное, спонтанное дыхание, кратковременность процедуры (несколько секунд), позволяют использовать метод в педиатрической практике у детей раннего возраста [2, 4, 5, 51, 64, 66, 97, 108].

Возможности метода импульсной осциллометрии для диагностики ранних нарушений функции внешнего дыхания у подростков оценены как положительные рядом авторов [4, 5, 51, 55]. В частности отмечено, что импульсная осциллометрия позволяет определить степень выраженности и

уровень обструкции дыхательных путей у подростков с БА при нормальных функциональных показателях по результатам классической спирометрии [4].

А.В. Черняк, Е.Л. Амелина провели оценку респираторного импеданса и его составляющих определение взаимосвязи этих параметров с параметрами, традиционно используемыми для оценки респираторной функции, у больных муковисцидозом [110]. Авторами использованы следующие функциональные методы исследовании: спирометрия, общая бодиплетизмография и ИОС у 66 больных муковисцидозом, наблюдаемых в центре муковисцидоза взрослых на базе НИИ пульмонологии, Москва. У больных муковисцидозом были выявлены обструктивные нарушения (ОФВ1 - 57 %долж) и гиперинфляция легких (ООЛ - 253 %долж, ФОЕ - 158 %долж, ООЛ / ОЕЛ - 52 %). При проведении ИОС было обнаружено увеличение R, которое имело частотную зависимость (R5 - 173 %долж, R20 - 140 %долж) и снижение реактивного компонента Х5 (-0,23 кПа / л-1 / с), что приводило к смещению резонансной частоты в более высокий частотный диапазон (FR - 18 Гц, АХ - 1,38 кПа / л- 1). Существует достоверная корреляционная зависимость между параметрами ИОС (FR, X20, R5, R20, АХ) и главным показателем тяжести обструктивных нарушений (с ОФВ1 - 0,74; 0,78; -0,42; -0,31 и -0,76 соответственно). Полученные данные, по мнению авторов, продемонстрировали, что измерение респираторного импеданса позволяет оценить степень бронхиальной обструкции. ИОС не зависит от усилий пациента и может быть использован в клинической практике, в том числе у больных с тяжелыми респираторными нарушениями [110].

ИОС позволяет изучить объективные характеристики механических свойств аппарата вентиляции. Определение абсолютных величин компонентов импеданса в диагностически значимом диапазоне частот дает возможность оценить роль различных видов сопротивлений аппарата вентиляции [64, 108, 110, 125, 127].

В настоящее время значительная роль отводится созданию объективных акустических методов оценки функции внешнего дыхания (ФВД), позволяющих существенно снизить уровень диагностических ошибок, присущих традиционным методам исследования легких [144]. Неинвазивность акустических методов диагностики патологии дыхательной системы привлекает большое внимание врачей и специалистов в области акустики [1, 21, 24, 26, 70, 73, 74, 76, 117, 128, 135].

Бронхофонографическое исследование легких является методом оценки паттерна дыхания, основанным на анализе амплитудно-частотных характеристик спектра дыхательных шумов [70, 74, 76, 100]. Простота и неинвазивность бронхофонографического исследования легких, проведение обследования при спокойном дыхании ребенка позволяет применять данную методику у детей с первых дней жизни [97, 99, 100]. У метода отсутствуют противопоказания и побочные эффекты [70, 75, 76, 87]. Компьютерный анализ дыхательных шумов исключает субъективность оценки, дает возможность обследовать даже самых маленьких детей, т. к. не требует выполнения активных действий [97, 99, 100].

В России группой авторов была предложена компьютерная система - Pattern, позволяющая регистрировать дыхательные шумы [20, 70].

Данный метод позволяет исследовать динамику различных заболеваний бронхолегочной системы, проводить послойный анализ бронхофонограмм и выявлять нужную часть акустического паттерна в зависимости от тяжести обструктивного процесса [23, 25, 55, 56, 58, 71, 72, 74, 76, 87, 99]. Анализ репираторных шумов является начальным этапом в диагностике заболеваний легких. Их грамотная оценка позволяет правильно ориентировать дальнейший диагностический поиск [70, 75, 76, 87, 99, 100, 138]. Многие авторы подчеркивают, что данные анализа дыхательных шумов хорошо коррелируют данными таких высокотехнологичных и дорогостоящих

исследований, как компьютерная томография высокого разрешения. Простота и доступность акустичеких методов исследования позволяет оценить динамику лечения и корректировать лечебный процесс. Сочетание данных, полученных методом БФГ, со скоростными и временными показателями ФВД дают более полную картину вентиляционных нарушений. Выраженность обструкции можно оценить, используя данные, полученные методом бронхофонографии с одновременным проведением

функциональных тестов с бронходилататорами [72, 74].

Таким образом, бронхофонографическое исследование легких является простым в применении, неинвазивным и высокоэффективным методом в диагностике болезней органов дыхания. Может применяться у детей с первых дней жизни, т.к. не требует маневра форсированного дыхания. Компьютерный анализ дыхательных шумов исключает субъективность оценки показателей [138].

Ингаляционные тесты с бронходилататорами позволяют решать вопросы, связанные с обратимостью бронхиальной обструкции [28, 31, 32, 35, 53, 61]. На данный момент вопрос о необходимости проведения этих тестов остается открытым, но ряд авторов подчеркивают необходимость проведения подобных тестов в связи с тем, что у пациентов может возникнуть блокада в-адренорецепторов бронхов и снижение чувствительности к препарату [142, 143].

Оценка бронходилатационного теста, чаще всего, проводится по абсолютному приросту ОФВ1. Необходимо обращать внимание на воспроизводимость показателей. Разница между максимальным и минимальным значением показателей ОФВ1 и ФЖЕЛ не должна превышать 5%. Доверительный интервал у детей и подростков 95%, что составляет 190 мл, поэтому прирост показателя ОФВ1 на 190 мл и более следует оценивать как положительный ответ на ингаляцию бронходилататора [68, 69, 66].

Прогрессирование болезни сопровождается обструктивными изменениями в легких, которые с течением времени нарастают. Нарастание тяжести бронхолегочного процесса приводит к нарушению газообмена, сопровождается гипоксемией и гиперкапнией. Все это в итоге приводит к осложнениям со стороны других органов и систем и, в первую очередь, со стороны сердечно-сосудистой системы вплоть до развития легочного сердца. Фатальный исход болезни происходит обычно от легочно-сердечной недостаточности [40, 50, 91, 111, 162]. Вот почему своевременная оценка ФВД имеет важное как диагностическое, так и прогностическое значение, является неотъемлемой частью мониторинга состояния пациента и необходима для оценки эффективности проводимой терапии [146].