ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Боль играет ключевую роль в физиологических процессах адаптации организма к постоянно меняющимся условиям внешней и внутренней среды. Однако патологическая боль является актуальной медицинской и социальной проблемой (Филатова, Вейн, 1999).

Развитие острой боли непосредственно связано с повреждением поверхностных или глубоких тканей. Длительность острой боли определяется временем действия повреждающего фактора, в то время как хроническая боль - это боль, которая перестала зависеть от основного заболевания или повреждающего фактора и развивается по своим законам. Одним из основных патогенетических механизмов хронических болевых синдромов является феномен центральной сенситизации (Звартау, Медведев, 2001), в развитии и поддержании которой ключевую роль играет глутаматергическая система. К нейропатологическим состояниям, обусловленным гиперактивностью глутаматергической системы, относят не только болевые синдромы, но и классические нейродегенеративные расстройства, ишемические поражения головного мозга, различные энцефалопатии (включая диабетические), наркотическую и алкогольную зависимость. Эффекты глутамата могут опосредоваться через ионотропные (NMDA) и метаботропные рецепторы.

Большая часть исследований роли глутаматергической системы в механизмах боли была выполнена с использованием моделей острой боли, не позволяющих оценить патологические болевые процессы, сопровождающие клинические состояния, и, следовательно, не позволяющих разработать адекватные схемы применения ингибиторов глутаматергической системы.

В клинике на данный момент применяется только 4 препарата, в разной степени селективных по отношению к NMDA-рецепторам: канальные блокаторы мемантин и амантадин для лечения болезни Паркинсона, кетамин как неингаляционный общий анестетик и декстрометорфан как противокашлевое средство.

Настоящая работа выполнена в рамках Федеральной целевой программы «Разработка эффективных методов и средств профилактики, диагностики и лечения наркологических заболеваний на основе медико-биологических, клинических и медико-социальных исследований» договор № 010/055/001 от 10.07.2001. Тема: «Изыскание и изучение средств фармакотерапии наркотоксикоманий и алкоголизма в ряду веществ, влияющих на ионные каналы и нейрональные рецепторы»

Целью данной работы явилось изучение аналгетической активности блокаторов глутаматергической передачи на различных моделях острых и хронических болевых синдромов и исследование возможности комбинирования этих веществ с традиционными аналгетическими препаратами.

В связи с этим были поставлены следующие задачи исследования:

1. Изучить аналгетические эффекты антагонистов NMDA-рецепторов на моделях острой боли (послеоперационной и воспалительной).

2. Изучить аналгетические эффекты веществ, влияющих на глутаматергическую нейропередачу, на моделях хронической боли, возникающей при повреждении нервных структур.

3. Изучить аналгетические эффекты антагонистов NMDA-рецепторов на модели хронической боли, возникающей при развитии онкологической патологии.

4. Оценить эффективность антагонистов NMDA-рецепторов при сочетанном применении с другими аналгетическими препаратами на моделях острой и хронической боли.

5. Оценить способность антагонистов NMDA-рецепторов предотвращать развитие толерантности к аналитическим эффектам морфина на модели хронической боли.

Положения, выносимые на защиту:

1. Активация NMDA-рецепторного комплекса играет ключевую роль в

механизмах развития хронических болевых синдромов независимо от природы повреждающего воздействия.

2. В развитие и проявление хронических болевых синдромов вовлечены не только

NMDA-рецепторы, но и другие рецепторные и метаболические механизмы, определяющие эффективность глутаматергической нейропередачи.

3. NMDA-рецепторы играют ограниченную роль в процессах, лежащих в основе

проявления как острой, так и хронической боли.

4. Антагонисты NMDA-рецепторов могут рассматриваться в качестве средств

профилактики развития хронических болевых синдромов травматической природы.

5. Сочетанное введение ингибиторов глутаматергической передачи с

традиционными аналгетиками на моделях хронической боли не обладает преимуществами, выявленными на моделях острой боли.

Научная новизна работы. Впервые изучены эффекты антагонистов

NMDA-рецепторного комплекса на модели острой послеоперационной боли. Впервые культура клеток лимфосаркомы Плисса использована для моделирования хронической онкологической боли и описано взаимодействие морфина и нерамексана на данной модели. Впервые оценены эффекты антагонистов метаботропных глутаматных рецепторов 1-го и 5-го подтипов на модели нейропатической боли. Впервые произведен анализ эффективности комбинации широко используемых аналгетиков (морфин и клофелин) с антагонистами NMDA- рецепторного комплекса (мемантин и нерамексан) на модели хронической боли. Также впервые оценена способность нерамексана влиять на развитие толерантности к аналгетическим эффектам морфина на моделях хронической боли.

Научно-практическая значение работы. Полученные данные обосновывают перспективность изолированного, но не сочетанного применения блокаторов глутаматных рецепторов в терапии хронических болевых синдромов. Практическая ценность работы заключается в том, что был проведен сравнительный анализ аналгетиков с различными механизмами действия на модели нейропатической боли. Были разработаны и апробированы новые модели для изучения аналгетических свойств в послеоперационный период и при развитии онкологической патологии. Экспериментально обосновано применение низкоаффинных канальных блокаторов NMDA-рецепторного комплекса при развитии хронических болевых синдромов.

Реализация результатов исследования. Результаты исследования внедрены в практику учебной и исследовательской работы кафедры фармакологии и НИЦ СПбГМУ им. И.П. Павлова.

Апробация работы. Основные результаты работы были доложены на III, V и VI научно-практических конференциях «Санкт-Петербургские научные чтения» (С.-Петербург, 2001; 2003; 2004), на научных сессиях Института фармакологии им. А.В. Вальдмана СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова (С.-Петербург, 2002, 2003), на юбилейной научной конференции молодых ученых Северо-Западного региона РФ (С.-Петербург, 2004), на 33-й ежегодной международной конференции общества нейронаук (Новый Орлеан, США, 2003), на Региональной конференции Европейской Коллегии Нейропсихофармакологии (Москва, 2005).

По результатам исследования опубликовано 10 работ.