ПОРУШЕННЯ СТАТЕВОГО РОЗВИТКУ

До основних факторів, що вшшвають на фізичний і статевий розвиток, відносять генотип, перебіг пренатального періоду, гормональну регуляцію, стан вегетативної нервової системи, харчування, якість сну.

Серед клінічних варіантів порушень статевого дозрівання розрізняють пе­редчасний статевий розвиток, гетеросексуальний статевий розвиток, відсутність і затримку статевого розвитку'.

Для оцінки статевого розвитку визначають морфотип (мал. 44). Затримка статевого розвитку характеризується інтерсексуальним та інфантильним мор- фотипами.

Передчасним статевим розвитком називається поява вторинних статевих ознак (чи хоча б однієї з них) у дівчинки віком до 8 років. Розрізняють такі види передчасного статевого розвитку: 1) справжнє, при якому відсутні пато-

Мал. 44. Розвиток грудних залоз та ріст волосся на лобковому підвищенні 193

логічні органічні чи функціональні зміни; 2) хибне, спричинене анатомічними або функціональними змінами в одній чи кількох ланках системи регуляції менструального циклу.

Виділяють такі типи статевого дозрівання: ізосексуальний, при якому фе­нотип трансформується за жіночим типом, і гетеросексуальний, при якому розвиток відбувається за чоловічим типом.

У формуванні ізосексуа-іьного типу важливу роль відіграє перинатальна патологія — асфіксія, пологова травма, інфекційно-токсичні захворювання в ранньому дитячому віці.

Передчасне статеве дозрівання ізосексуального типу на тлі розвитку пухли- ни в гіпоталамусі поєднується з вираженою неврологічною симптоматикою: галь­муванням розумового розвитку, емоційною нестійкістю, ознаками порушення функцій структур проміжного мозку. Характерним симптомом такої патології є церебральна гіпертензія, що підтверджується наявністю на рентгенограмах по­силеного малюнка пальцевих втиснень у кістах склепіння та основи черепа.

Для передчасного статевого розвитку центрального генезу функціональ­ного характеру типовими є обмінно-вегетативні зміни, властиві порушенням функції ділянки проміжного мозку: гіпергідроз, акроціаноз, субфебрилітет, помірне ожиріння. Грубі неврологічні симптоми, як і відставання в розумово­му розвитку', для таких хворих не характерні.

Клінічна картина передчасного статевого дозрівання при гормонально- активних пухлинах яєчників відрізняється від такої при церебральній формі появою нерегулярних кров’янистих виділень зі статевих органів на тлі незнач­ної вираженості вторинних статевих ознак.

У процесі встановлення генезу передчасного статевого дозрівання варто з’ясувати характер порушень, що лежать в основі цієї патології (функціональ­ний або органічний). Після цього слід визначити локалізацію патологічного процесу.

При синдромі центрального генезу особливе значення мають дані анамне­зу стосовно перенесених у період вагітності вірусних інфекцій, токсоплазмозу і деяких інших інфекційних захворювань та наявності внутрішньочерепної трав­ми плода внаслідок патологічного перебігу пологів. У процесі оцінки періодів новонародженості і дитинства варто звернути увагу на перенесені тяжкі захво­рювання. Для діагностики передчасного статевого дозрівання центрального генезу доцільно проводити неврологічне обстеження з визначенням внутріш­ньочерепної гіпертензії, дизритмії, міжпівкульної асиметрії (за частотою й ам­плітудою на ЕЕГ).

Під час гінекологічного обстеження дівчаток з яєчниковою формою пе­редчасного статевого дозрівання відзначають не відповідну вікові складчастість піхви, стан гіперестрогенії за тестами функціональної діагностики, збільшен­ня розмірі в матки. Характерним є високий рівень естрогенів у плазмі крові на тлі відносно невисокого вмісту гонадотропінів.

Лікування полягає в усуненні патології, яка спричинила передчасне стате­ве дозрівання або гальмування процес)' статевого дозрівання.

Профілактика передчасного статевого дозрівання центрального генезу полягає в запобіганні розвиткові анти- й інтранатальної патології.

Для гальмування процесу статевого розвитку призначають препарати, що пригнічують гонадотропну функцію гіпофіза (комбіновані естроген-гестагенні препарати, препарати епіфіза). В основі їхньої дії — механізми негативного зворотного зв’язку стосовно гіпоталамуса. Однак синтетичні естроген-геста­генні препарати справляють специфічну дію на гормонозалежні органи і тка­нини, тому застосовувати їх потрібно лише за нагальної потреби і дуже обе­режно.

При гормонально-активних пухлинах яєчників вдаються до оперативного лікування, обсяг якого визначається характером пухлини.

В основі передчасного статевого розвитку гетеросексуального типу лежить проста вірилізуюча форма природженого адреногенітального синдрому — ге­нетично обумовленого захворювання, пов’язаного з недостатністю фермент­ної системи 21-гідроксилази в кірковій речовині надниркових залоз (ензимо- патія). Цей дефект призволить до недостатньою утворення кортизолу і збільшен­ня продукції АКТГ. Підвищена стимуляція цього гормону зумовлює двобічну гіпертрофію кіркової речовини надниркових залоз і посилення синтезу гор­монів. Значно зростає продукція попередників кортизолу, у тому числі, андро­генів. Надлишкове вироблення андрогенів призводить до вірилізації статевих органів у вигляді збільшення клітора і формування сечостатевої пазухи.

Захворювання діагностується в одному випадку на 5000 обстежених і ус­падковується за аутосомно-рецесивним типом.

Природжений адреногені зальний синдром проявляється вже в новонарод­женої гіпертрофією клітора, гіпоплазією соромітних губ, високою промежи­ною, наявністю сечостатевої пазухи (див.

Статура дівчаток з адреногенітальним синдромом має диспластичний ха­рактер: вузький таз, широкі плечі, короткі кінцівки, трубчасті кістки значно масивніші, ніж у здорових дітей і навіть дорослих жінок. Період статевого дозрівання починається рано, у 6 — 7 років, і перебігає за гетеросексуальним типом: з’являються чоловічі вторинні статеві ознаки (ріст волосся за чолові­чим типом, зниження тембру голосу, збільшення перснеподібного хряша і м'я­зової сили). Грудні залози нерозвинені, менструальнії функція відсутня. Ріст маткн при адреногенітальному синдромі в дитинстві й у період статевого до­зрівання відбувається повільніше, ніж у здорових дівчаток. Це свідчить про те, що, незважаючи на виражену гіперандрогенію, при адреногенітальному синд­ромі відбувається ріст і розвиток внутрішніх статевих органів за рахунок ест­рогенів надниркових залоз. Синтез гонадотропінів у перші 10 років життя при вродженому адреногенітальному синдромі перевищує норму.

У дівчаток з адреногенітальним синдромом соматичний розвиток приско­рюється за рахунок ранньої активації церебральних структур, що можна пояс­нити впливом андрогенів, рівень яких в організмі значно підвищений. Спо­стерігається також ациклічний характер гонадотропної функції — ознака, при­таманна саме чоловічому типу статевого диференціювання гіпоталамуса. Така функція унеможливлює циклічне дозрівання фолікулів та овуляцію.

У хворих з адреногенітальним синдромом значно підвищена екскреція 17-кетостероїдів. Під час проведення проби з преднізолоном чи дексаметазо­ном екскреція їх знижується вдвічі і більше (проба позитивна).

Просту вірилізуючу форму ацреногенітального синдрому варто диферен­ціювати з іншими формами гермафродитизму і вірилізуючої пухлини кіркової речовини надниркових залоз.

Терапія простої вірилізуючої форми адреногенітального синдрому базується на.здатності введених глюкокортикоїдів нормалізувати секрецію АКТГ і син­тез гормонів кіркової речовини надниркових залоз з обмеженням продукції андрогенів. Для терапії призначають один із кортикостероїдів: гідрокортизон, преднізолон або дексаметазон. Найбільший ефект дає лікування, яке розпочи­нають у віці 7—10 років.

На фоні лікування глюкокортикоїдами вірилізація змінюється на феміні­зацію: помітно сповільнюється ріст, відзначається розвиток грудних залоз, з’яв­ляються менструації. Швидку фемінізацію на тлі терапії можна пояснити підви­щенням функціональної активності власних яєчників. Встановлено, що з по­чатком лікування збільшується продукція стероїдних гормонів, нормалізуєть­ся гонадотропна функція гіпофіза і настає овуляція

Нерідко при вродженому адреногенітальному синдромі гормональну тера­пію поєднують з ампутацією гіпергрофованого клітора, вирізанням надлишко­во розвинутих соромітних губ та ін. Ампутацію клітора варто виконувати без­посередньо після встановлення діагнозу незалежно від віку хворої, а формува­ти вхід у піхву — не раніше ніж у віці 10 — 11 років.

Затримку статевого розвитку — гальмування появи вторинних статевих оз­нак і менархе на два роки і більше — діагностують у 2 — 7 % дівчаток. До затримки статевого розвитку відносять несформованість грудних залоз до 13 років та відсутність менструальної функції і недорозвинення вторинних ста­тевих ознак до віку 15 років. Таким чином, у дівчаток віком до 15 років діагно­стують затримку статевого розвитку, після 15 років — статевий інфантилізм.

Центри гіпоталамуса, що відповідають за статевий і фізичний розвиток, локалізуються близько один від одного, тому затримка статевого дозрівання нерідко супроводжується затримкою соматичного розвитку.

При затримці статевого розвитку констатують відставання кісткового віку від паспортного на 2 — 7 років та остеопороз. Хворі скаржаться на колірну сліпоту, носові кровотечі, дизурію, припливи, відсутність інтересу до пред­ставників протилежної статі. Для них характерні інфантильний і астенічний каріотипи, гіпотрофія вульви, атрофічний тип піхвових мазків.

Розрізняють дві основні форми затримки статевого розвитку — централь­ного й оваріального генезу.

Затримка статевого розвитку центрального генезу виникає як наслідок по­рушення регулювальної функції гіпоталамічних структур (недостатності сек­реції гонадотропінів — люліберину, соматоліберину, тиреоліберину та ін.). Неабияку роль у розвиткові патології відіграють спадковий фактор, часті інфек­ційно-токсичні захворювання, а також органічне ураження передньої частки гіпофіза (пухлина гіпофіза, синдром порожнього турецького сідла).

Ступінь ураження при різноманітних формах затримки розвитку' різний. У хворих з гіяоталамічним і гонадотропним гіпогонадизмом (гіпогонадотропний євнухоїдизм, синдром Каллманна) виявляють дефекти, пов’язані з гіпотала- мічною недостатністю гонадотропних рилізинг-гормонів. Гонадотропна недо­статність у таких випадках вторинна.

Синдром Лоренса — Муна — Бідля — спадкове захворювання, зумовлене численними дефектами гена. Ядра гіпоталамуса зазнають дегенеративних змін. Клінічно це захворювання проявляється наявністю пігментного ретипіну, ожи­рінням, розумовою відсталістю.

Лікування полягає у призначенні дієти з обмеженим споживанням жирів і вуглеводів, ЛФК, гормональної терапії (тиреоїдин, гонадотропні гормони, цик­лічна терапія стероїдними гормонами). Прогноз малосприятливий: поліпшується статевий розвиток, однак менструальний цикл не відновлюється і зберігається розумова відсталість.

Хвороба Хенда — Мюллера — Крісчена успадковується за аутосомно-рсце- сивним типом, проявляється нанізмом, статевим інфантилізмом, екзофталь­мом, нецукровим діабетом, збільшенням лімфовузлів, важкими змінами з боку кісток скелета. В її основі — захворювання головного мозку з ураженням гіно- таламо-гіпофізарної системи.

Лікування включає призначення дієти, променевої терапії. Прогноз — малосприятливий.

Розвиток гіпофізарного гіпогонадотропного гіпогонадизму (синдрому порож­нього турецького сідла) пов’язаний з порушенням кровообігу передньої частки гіпофіза або його природженою гіпоплазією, органічною патологією чи стис­ненням пухлиною.

Функціональна неспроможність передньої частки гіпофіза (гіпопітуїтаризм) призводить до вираженої затримки росту і статевого розвитку, інфантилізму і первинної аменореї на тлі недостатності продукції ЛГ, ФСТ, ТТГ.

Для хворих на гіпопітуїтаризм характерні низький зріст, недорозвинення вторинних статевих ознак, гіпоплазія соромітних губ і матки, зменшення розмірів яєчників, каріотип 46ХХ. На рентгенограмі черепа візуалізується по­силення пальцевих втиснень на склепінні.

У крові виявляють знижену секрецію ФСГ, ЛГ і підвищений вміст серото­ніну та мелатоніну. Уточненню діагнозу сприяють результати УЗД, неврологіч­ного, рентгенологічного, гормонального та генетичного дослідження.

Дпя встановлення функціонального стану яєчників і гонадотропної функції гіпофіза застосовують пробу з хоріогоніном (пергонал, предіон), що має лю- теїнізувальну активність і стимулює функцію яєчників. Пергонач уводять по 150 ОД на добу внутрішньом’язово протягом 3 днів. При центральній формі затримки статевого розвитку проба з хоріогоніном позитивна (позитивний феномен зіниці, підвищена тягучість шийкового слизу, поява у яєчниках фо­лікулів, що ростуть).

Для підтвердження центрального генезу затримки статевого розвитку про­водять пробу з гонадоліберином, який уводять одноразово внутрішньовенно в дозі 100 мкг із наступним визначенням концентрації ФСГ і ЛГ у сироватці крові протягом 3 год. Підвищення концентрації гонадотропінів через 30 — 120 хв після введення препарату в 5 разів і більше вказує на центральний генез захво­рювання.

Терапія має бути комплексною і проводитися спільно з невропатологом та ендокринологом. Крім заходів, спрямованих на нормалізацію функцій ділянки проміжного мозку (вітамінотерапія, збалансоване харчування, дотримання ре­жиму праці й відпочинку'), показана специфічна гормональна терапія гонадо- тропінами (префізон, пергонал), естрогенами (естрофем, мікрофолін). Уве­дення естрогенів чинить стимулювальний вплив не тільки на розвиток стате­вих органів і грудних залоз, а й на гіпоталамус. Крім того, призначають негормональні анаболіки (інозин, калію оротат). ферменти (абонін, панзи- норм), вітаміни групи В, С, глютамінову кислоту, актовегін, інстенон, флуок­сетину гідрохлорид. Хворим із затримкою статевого розвитку внаслідок дефі­циту маси тіла гормональна терапія протипоказана. Лікування полягає у при­значенні нейротропних препаратів, висококалорійного харчування, ферментних препаратів, проведенні психотерапії, симптоматичної і вітамінотерапії.

Затримка статевого розвитку яєчникового генезу зумовлена вираженим по­слабленням гормональної функції яєчників на тлі гіпергонадотропної актив­ності гіпофіза, шо може бути пов’язане з хромосомною патологією (різно­манітні форми дисгенезії гонад) або розглядатися як функціональна недо­статність яєчників.

Мал. 45. Патогенез синдрому Шерешевсь- кого — Тернера

Функціональну неповноцінність яєчників спричинюють інфекційні ура­ження фолікулярного апарату, зміна чутливості рецепторів яєчників до впливу гонадотропінів унаслідок порушення їхньої іннервації та дефіцит}' фермент­них систем, шо беруть участь у синтезі естрогенів.

Якщо в результаті обстеження діагностують оваріальну форму затримки статевого розвитку, то, в першу чергу, варто виключити дисгенезію гонад (ге­нетичне дослідження).

Хворим із яєчниковою формою затримки статевого розвитку показане проведення замісної гормональної терапії (естроген-гестагенної) у циклічному режимі.

Дисгенезія гонад — дефект розвитку статевих залоз, переважно зумовлений хромосомними порушеннями, які призводять до виникнення різних аномалій розвитку жіночих статевих органів.

Розвиток дисгенезії гонад пов'язують із природженими хромосомними де­фектами, несприятливими впливами на організм плода (інфекція, інтоксикація, іонізуюча радіація та ін.) у критичні періоди диференціювання статевих залоз.

Розрізняють три форми дисгенезії гопад — типову, чисту і змішану.

У хворих із типовою формою (синдром Шерешевського — Тернера) у ре­зультаті здійснення хромосомного ана­лізу виявляють Kapiorini 45X0 (мал. 45).

У новонароджених спостерігають діжкоподібну грудну клітку, коротку шию з надзвичайно широкими шкір­ними складками (“шия сфінкса”), низьку межу волосся на потилиці, ви­соке піднебіння, неправильну форму вушних раковин, косоокість, птоз. У дітей раннього віку ці ознаки зберіга­ються (мал. 46).

Надалі відзначають уповільнений ріст, часто відставання в розумовому розвитку, відсутність статевого дозрі­вання, вади розвитку скелета, які про­являються порушенням структури кісток, численними аномаліями роз­витку. Рентгенологічно — остеопороз губчастих кісток, кісток таза, хребта, черепа, зміна форми тіл хребців, що є наслідком нерівномірного гальмуван­ня росту. При синдромі Шерешевсь- кого — Тернера виникають тяжкі вади розвитку' внутрішніх органів (нирок, сечоводів, сечового міхура), стеноз пе­решийка аорти тощо. У пубертатний період не з’являються вторинні статеві ознаки. Грудні залози практично відсутні, соски розташовані широко (див. кольорову вклейку, мал. 9).

На лобковому підвищенні та в пах­вових ямках — дефіцит волосся. Ве­ликі і малі соромітні губи, піхва і мат­ка недорозвинені. Слизова оболонка піхви тонка, блискуча, піхвові мазки атрофічного типу.

Мал. 46. Основні клінічні прояви синд­рому Шерешевського — Tepnepa

Синдром ІПерешевського — Тер­нера може супроводжуватися клінічни­ми проявами маскулінізації — гіпер­трофією клітора і ростом волосся за чоловічим типом. Кардинальним симпто­мом дисгенезії гонад є первинна аменорея. Відзначається підвищення вмісту гонадотропних гормонів, переважно ФСГ, що у зв’язку з відсутністю реакції яєчників на гонадотропній зумовлено компенсаторним посиленням їх сек­реції. Рівень 17-кетостероїдів у добовій сечі нижчий за норму (5 — 6 мг).

Лапароскопічно виявляють гіпопластичну матку і білясті стрічкоподібні утворення на місці гонад.

Лікування полягає у призначенні естрогенів (мікрофолін, прогінова. ест- рофем, овестин) або комбінованих естроген-гестагенних препаратів (мінізис- тон, Нон-Овлон) з переходом до циклічної гормональної терапії (мікрофолін, дюфастон). Крім того, застосовують анаболічні стероїди (оксандролон) і гор­мон росту.

Найхарактернішим клінічним проявом чистої форми дисгенезії гонад є яскраво виражений статевий інфантилізм за відсутності соматичних аномалій розвитку. Хворі нормального або високого зросту', з жіночим фенотипом. Ста­тура має диспластичний характер: в одних хворих — інтерсексуальна статура зі збільшенням грудної клітки й помірним зменшенням поперечних розмірів таза, в інших — євнухоїдна зі значним зменшенням поперечних розмірів таза і збільшенням довжини ніг. У всіх хворих відсутні або значно недорозвинені грудні залози, мізерна кількість волосся у ділянці пахвових ямок і зовнішніх статевих органів, виражене недорозвинення зовнішніх статевих органів і мат­ки. Піхвові мазки атрофічного типу. Лапароскопічно: внутрішні статеві органи жіночого типу, тобто з наявністю матки і маткових труб. Однак замість яєч­ників виявляють довгі тонкі білясті утворення, за своєю гістологічною будо­вою подібні до таких при синдромі Шсрсшевського — Тернера. Фолікули в цих рудиментарних гонадах відсутні.

Методом гормонального дослідження встановлюють загальне підвищення рівня гонадотропінів (ЛГ. ФСГ) і практичну відсутність естрогенів.

З лікувальною метою проводять замісну терапію статевими гормонами (мікрофолін, норколут) упродовж 6 міс. Потім переходять до лікування естро- ген-гестагенними препаратами. Виправдане застосування препаратів, які при­значають здебільшого у перименопаузальний період (прогінова, трисеквенс).

Дня змішаної форми дисгенезії гонад (тестикулярної, або асиметричної дисгенезії) характерний хромосомний мозаїцизм 45X0, 46XY, зрідка визнача­ють каріотип.X0,X0∕XY,XX.

У новонародженої спостерігають незвичайну будову статевих органів: збільшення клітора і широку воронкоподібну сечостатеву пазуху з глибоко розміщеними отворами піхви й сечівника. У старшому віці такі хворі високі на зріст, з недорозвиненими грудними залозами, гіпертрофією клітора, надмірним ростом волосся в ділянці зовнішніх статевих органів (нерідко гіпертрихоз), низьким тембром голосу. Соматичні аномалії відсутні. При лапароскопії вияв­ляють недорозвинену матку і маткові труби (інколи з одного боку). Одна з гонад рудиментарна, у вигляді білястого сполучнотканинного тяжу, друга — у формі яєчка з вираженою гормональною активністю. Дисгенетичне яєчко може локалізуватися на місці яєчника, у пахвинному каналі або в рудиментарній калитці.

При дисгенезії гонад лікування доцільно розпочинати у віці IO — 12 років. Воно має бути спрямоване на усунення диспропорційного соматичного роз­витку, обмеження статевого інфантилізму, відновлення нейропсихічного ста­тусу хворої.

Хворим з вираженою затримкою росту показане раннє його стимулюван­ня. З цією метою призначають гормони щитоподібної залози (тиреоїдин) та анаболічні стероїди (метиландростендіол або неробол). Лікування зазначени­ми препаратами (з інтервалами 2 — 3 міс.) звичайно триває до віку' 13 — 14 років. Потім проводять замісну терапію статевими гормонами. Лікування естрогенами варто розпочинати у віці 16 — 17 років, оскільки раннє застосу­вання естрогенів у хворих з низьким зростом може зумовити передчасне ско­стеніння епіфізарних хрящів, що призведе до остаточного припинення росту.

На фоні приймання естрогенів з метою покращити рецепцію статевих органів і грудних залоз призначають тиреоїдин і фолієву кислоту. Одночасно рекомендують фізіотерапевтичні процедури, які посилюють кровопостачання органів малого таза, а також повноцінне вітамінізоване харчування, правильне чергування фізичного і розумового навантаження, раціональний відпочинок. У період статевого дозрівання або в разі появи менструальноподібних реакцій варто переходити на циклічну гормонотерапію.

Дисгенезія гонад є показанням до тривалого застосування естрогенів, шо, у свою чергу, може призвести до розвитку гіперпластичних процесів у гормо­нально-залежних органах — грудних залозах і матці. Тому естрогени варто вводити не більше ніж протягом 5 років. Надалі питання про доцільність ліку­вання гормонами та його тривалості вирішують індивідуально з урахуванням реакції органів-.мішеней і нервово-психічного стану хворої.

При змішаній 4юрмі дисгенезії гонад їх варто видаляти у вші 11—13 років для профілактики розвитку пухлини, а також усунення вірильного синдрому. Якшо під час виконання лапаротомії на місці гонади виявляють неправильної форми і неоднорідної консистенції утворення, то слід видалити саму пухлину' і матку. Замісну гормональну терапію можна розпочинати лише після гоналектомії.