Глава 26 ПАТОГЕНЕЗ ОСТРОГО И ХРОНИЧЕСКОГО ПАНКРЕАТИТОВ

Панкреатит, воспаление поджелудочной железы, бывает острым и хро­ническим. В большинстве случаев (85-90 %) острый панкреатит подверга­ется обратному развитию без хирургического лечения и интенсивной тера­пии.

Наиболее распространенной гипотезой патогенеза острого панкреати­та является теория самопереваривания (аутодигестии) поджелудочной железы. Согласно данной гипотезе, протеолитические ферменты железы (трипсиноген, хемотрипсиноген, проэластаза и неактивная форма фосфо- липазы А) активируются в поджелудочной железе, а не в просвете ки­шечника. Факторами активации панкреатических протеаз в самой железе считают эндо- и экзотоксины, вирусные инфекции, ишемию, травму же­лезы и другие этиологические факторы острого панкреатита (табл. 26.1). Активированные протеазы теперь уже сами выступают факторами акти­вации проферментов. Активированные проферменты поджелудочной же­лезы, и трипсин в особенности, переваривают клеточные мембраны и вы­зывают протеолиз, что приводит к эмиграции крови в интерстиций (ге­моррагический панкреатит), обуславливает отек, а также коагуляционный и жировой некроз стромы железы и ее дифференцированных клеток. Де­струкция клеток железы обуславливает еще большее высвобождение в ней активированных ферментов, что усиливает аутодигестию. Через ау- тодигестию поврежденная железа становится источником массивного вы­свобождения кининов-вазодилятаторов. Аутодигестия железы приводит к ее первичной альтерации как индуктору воспаления в железе. Во многом через вторичную альтерацию при воспалении аутодигестия выходит за пределы железы и повреждает прилежащие ткани. Распространенный очаг воспаления при панкреатите служит причиной системной воспали­тельной реакции и септического шока.

У большей части больных с острым панкреатитом он представляет собой осложнение желчекаменной болезни. Полагают, что естественное сообще­ние между общим желчным и панкреатическим протоками, а также обту- рация общего желчного протока желчным камнем на уровне стенки двена­дцатиперстной кишки служат причинами заброса желчи в панкреатические протоки как инициирующего момента острого панкреатита у пациентов с хроническим калькулезным холециститом. Смесь желчи и секрета поджелу­дочной железы, воздействуя на ее паренхиму, индуцирует цитолиз ее клеточ­ных элементов и стромы (аутолиз, аутодигестия поджелудочной железы).

Таблица 26.1

Причины острого панкреатита

♦ Желчекаменная болезнь как с обтурацией общего желчного протока камнями, так и без нее

♦ Травма железы при огнестрельных проникающих ранениях живота и при его закры­тых травмах

♦ Повреждения железы при плановых хирургических вмешательствах

♦ Пенетрация пептической язвы желудка в железу

♦ Гиперлипопротеинемия (семейный дефицит липопротеинлипазы и гиперлипопротеи- немия пятого типа)

♦ Г иперкальциемия

♦ Наследственный острый панкреатит как в сочетании с аминоацидурией, так и без нее

♦ Побочное действие лекарств

♦ Свинка

♦ Коксакивирус типа В

♦ Обтурация атеросклеротическими бляшками панкреатодуоденальных артерий

♦ Циркуляторная гипоксия железы вследствие системного васкулита (системная крас­ная волчанка, узелковый периартериит)

♦ Тромбоз при тромбоцитопенической тромбогемолитической пурпуре

♦ Болезнь Бехчета

♦ Опухоли поджелудочной железы

♦ Метастазы в железу злокачественных опухолей другой локализации

♦ Опухоли поджелудочной железы

♦ Глистные инвазии

♦ Отравление ядом скорпиона

♦ Г ипотермия

♦ Идиопатический панкреатит

Результаты многочисленных экспериментов, клинических исследова­ний и аутопсий, позволяют считать ответственными за аутолиз поджелу­дочной железы такие компоненты желчи как желчные соли и лецитин.

Другим механизмом развития панкреонекроза при остром панкреа­тите считают заброс содержимого двенадцатиперстной кишки в пан­креатический проток через зияющее отверстие Фатерова сосочка после повреждения его гладкомышечных элементов конкрементом, «прорвав­шимся» в просвет двенадцатиперстной кишки.

Заброс содержимого двенадцатиперстной кишки, содержащего энтеро­киназу, в панкреатические протоки, ведет к активации неактивной формы трипсина в их просвете.

Одним из звеньев патогенеза острого панкреатита является обструк­ция оттоку секрета по панкреатическому протоку, которая сама по себе приводит к выходу ферментов поджелудочной железы в виде зимогенных гранул в интерстиций паренхимы железы, после чего панкреатические ферменты появляются в циркулирующей плазме крови. Обструкция сама по себе в эксперименте не вызывает геморрагического панкреатита, обу­славливая жировое перерождение железы. Известно, что прекращение кровотока по панкреатикодуоденальной артерии в течение пятнадцати минут или аналогичной длительности блокада венозного оттока могут приводить к острому панкреатиту, возникновение которого не представ­ляется возможным связать только с ишемическим некрозом железы. Оче­видно, ишемия индуцирует аутолиз железы через действие во многом не­ясных патогенетических механизмов. При этом локальное истощение ин­гибиторов протеаз плазмы крови (альфа-два-макроглобулин и др.) приво­дит к резкому возрастанию активности ферментов железы и приводит к скачкообразному ускорению аутолиза.

При обструкции панкреатических протоков ферменты поджелудочной железы появляются в циркулирующей крови после абсорбции в просвет лимфатических сосудов. Известно, что сеть лимфатических сосудов желч­ного пузыря, общего желчного протока и сеть лимфатических сосудов пан­креатической железы сообщаются между собою. Таким образом флогоге- ны, образовавшиеся в стенке желчного пузыря при хроническом кальку- лезном холецистите, могут попадать в интерстиций поджелудочной железы и вызывать острый панкреатит. Полагают, что таков механизм возникнове­

ния острого панкреатита у больных с большими конкрементами в просвете пузыря, но без обтурации камнями общего желчного протока.

Росту активности ферментов поджелудочной железы в циркулирую­щей крови препятствует их связывание ингибиторами протеаз плазмы крови (альфа-два-макроглобулин, альфа-один-антитрипсин, альфа-два- макроглобулин и др.). Это биоактивные вещества, циркулирующие с кро­вью, действие которых состоит в угнетении активности протеолитических ферментов. Если связывание протеаз с альфа-один-антитрипсином приво­дит к необратимой потере ферментами своих свойств катализаторов соот­ветствующих реакций, то альфа-два-макроглобулин таким качеством не обладает. Трипсин, связанный с ним, сохраняет способность активировать трипсиноген, а также индуцировать образование сгустка фибрина из фиб­риногена, одновременно вызывая фибринолиз.

Следует заметить, что в настоящее время нет общепринятой схемы патогенеза острого панкреатита вследствие заброса желчи и содержимого двенадцатиперстной кишки в панкреатический проток. Тем не менее, сле­дует ориентироваться на схему патогенеза аутодигестии, с которой в ос­новном согласны большинство врачей-исследователей (схема 26.1).

Схема 26.1. Патогенез аутодигестии поджелудочной железы вследствие попадания желчи и содержимого двенадцатиперстной кишки в панкреатический проток

Гиперкальциемия как следствие избыточной секреции паратгормона может обусловить острый панкреатит. Кроме того, гиперкальциемия как причина острого панкреатита может быть следствием множественной миеломы и саркоидоза.

Патогенез острого панкреатита вследствие гиперкальциемии до сих пор остается неясным. Одно время считали, что в данном случае патогенез ауто­дигестии складывается из прямой активации ионизированным кальцием про- теаз поджелудочной железы. Известно, что одна из многочисленных функ­ций свободных ионов кальция заключается в стабилизации трипсина после активации соответствующего профермента и предотвращении деструкции трипсина через его собственную протеолитическую активность.

При остром панкреатите у 25 % больных развивается желтуха, которая у 10 % больных является следствием обтурации или сдавления общего желчного протока. Только у 2-3 % пациентов с острым панкреатитом вы­являют обструкцию желчевыведению и желтуху вследствие закупорки желчевыводящих путей желчными камнями. В остальных случаях об­струкция как причина желтухи связана со сдавлением общего желчного протока отекшей головкой поджелудочной железы. У 15 % больных жел­туха при остром панкреатите выступает результатом дисфункций гепато- цитов, не связанных с обструкцией желчеотделению.

У 30 % больных с острым панкреатитом концентрация кальция в сы­воротке крови падает до уровня более низкого, чем 85 мг/л (нижний пре­дел нормальных колебаний). Содержание кальция начинает снижаться в первые-вторые сутки после возникновения острого панкреатита. Своего максимума снижение концентрации кальция в сыворотке крови у больных острым панкреатитом достигает в пятые-седьмые сутки. Снижение общей концентрации кальция в сыворотке является плохим прогностическим признаком. Не исключено, что падение содержания кальция связано со снижением содержания в плазме крови альбуминов, которые связывают ионизированный кальций и переносят его, циркулируя с плазмой крови. Падение концентрации альбуминов обуславливают вторичная по отноше­нию к острому панкреатиту дисфункция гепатоцитов, а также выход аль­буминов в интерстиций при воспалении в тканях, некробиотически изме­ненных при остром панкреатите. Аутопсийные исследования у больных с острым панкреатитом выявляют отложения кальция в области некроза и аутолиза железы. Очевидно, гипокальциемия у больных острым панкреа­титом не приводит к значительному падению содержания в сыворотке крови свободного ионизированного кальция, так как у большинства боль­ных с острым панкреатитом не выявляют его клинических проявлений (тетания и др.). Рост концентрации кальция в сыворотке крови не пред­ставляется возможным связать с ростом содержания в крови глюкагона и кальцитонина у больных острым панкреатитом, так как клинико-пато- физиологические исследования не выявили между ними какой-либо дос­товерной корреляции. Предположительно при остром панкреатите угне­тена реакция роста секреции паратгормона в ответ на падение содержания в сыворотке крови ионизированного кальция.

Одним из грозных осложнений острого панкреатита является форми­рование ложной кисты поджелудочной железы. Ложная киста поджелу­дочной железы заполнена жидкостью, содержащей продукты цитолиза. Ее стенки могут быть выполнены листками брюшины или фиброзной ложной капсулой. Ложная киста - это результат воздействия активиро­ванных протеаз поджелудочной железы на ткани, прилежащие к данному органу, после выхода в них трипсина и других протеолитических пан­креатических ферментов через разрывы в капсуле железы. Ложная киста может образоваться в ретроперитонеалЬном пространстве или формиру­ется между листками брюшины. Ложную кисту следует отличать от ис­тинной ретенционной кисты поджелудочной железы, которая представ­ляет собой результат обтурации панкреатических протоков и роста давле­ния панкреатического секрета. Инфицирование ложных и ретенционных кист поджелудочной железы ведет к формированию абсцессов соответст­вующей локализации.

80 % ложных и истинных кист поджелудочной железы подвергаются обратному развитию в течение двух недель. В противном случае киста начинает проявлять себя характерной опоясывающей болью и приводит к осложнениям:

♦ желтуха вследствие блокады продвижения желчи по желчевыводя­щим путям (сдавление общего желчного протока);

♦ тромбоз воротной и селезеночной вен;

♦ блокада выхода содержимого из желудка в двенадцатиперстную кишку (высокая кишечная непроходимость);

♦ разрыв кисты с эвакуацией ее содержимого в полость брюшины;

♦ наиболее грозное осложнение, то есть кровотечение из поврежден­ного эрозией сосуда стенок кисты.

Разрыв кисты с эвакуацией ее содержимого в полость брюшины мо­жет обусловить быстрое развитие необратимого шока, ведущими звенья­ми патогенеза которого являются нарастание токсемии через всасывание флогогенов с поверхности брюшины, а также вагальные рефлексы, вызы­ваемые возбуждением чувствительных нервных окончаний перитонеаль­ного рецепторного поля.

Постоянное поступление содержимого кисты в полость брюшины обуславливает так называемый панкреатический асцит.

Ложная и ретенционная киста могут пенетрировать через диафрагму в плевральную полость, что в частности может привести к абсцессу плев­ральной полости.

Полное устранение причины острого панкреатита как осложнения хро­нического калькулезного холецитита, конкрементов в просвете желчного пузыря, служит необходимым условием восстановления у большинства больных нормальных функций поджелудочной железы через гипертрофию и гиперплазию ее клеточных элементов. Следует заметить, что восстанов­ление железы как органа-эффектора систем регуляции и пищеварения про­исходит у большинства больных за 1-3 месяца и приводит к полной рекон- валесценции больных с острым панкреатитом вследствие желчекаменной болезни. Это диктует необходимость высокой хирургической активности при выявлении конкрементов в просвете желчного пузыря.

Патогенез распространенного жирового некроза вследствие острого панкреатита до сих пор остается неясным. Были высказаны предположе­ния, что выброс активированных липаз и фосполипазы А в системно цир­кулирующую кровь приводит на периферии к распаду триглицеридов и фосфолипидов. При этом игнорировали то, что для обеспечения взаимо­действия липаз с триглицеридами необходимо воздействие на них эмуль­гаторов. Некоторыми из чисто предположительных звеньев патогенеза распространенного жирового некроза у больных с острым панкреатитом являются:

♦ перенос липаз, активированных в поджелудочной железе, на пери­ферию внутри гранул лейкоцитов;

♦ активация липаз на периферии гипотетическим фактором их акти­вации, высвобождаемым железой при остром панкреатите.

Причиной панкреатического асцита обычно является разрыв капсулы воспаленной железы, когда ее содержимое попадает в полость брюшины.

Известно, что перитонеальный диализ как средство элиминации с по­верхности брюшины флогогенов-цитокинов в качестве эндогенных токси­нов, а также как блокада вагальных рефлексов в афферентном звене (устра­нение механического раздражения чувствительных нервных окончаний пе­ритонеального рецепторного поля) подвергает системные расстройства кровообращения у больных с острым панкреатитом обратному развитию.

У 60 % больных с острым панкреатитом развивается явная или скры­тая дыхательная недостаточность. У 20 % больных возникает острая по­чечная недостаточность. Острая почечная недостаточность у больных с острым панкреатитом обычно представляет собой следствие критического несоответствия объема циркулирующей крови емкости сосудистого рус­ла. При этом опасное увеличение емкости сосудистого русла связывают с ростом содержания в циркулирующей крови цитокинов-флогогенов (аль­фа-фактор некроза опухолей, интерлейкины и др.), раскрывающих арте- риоло-венулярные анастомомозы, дилатирующих артериолы и снижаю­щих общее периферическое сосудистое сопротивление, кининов-вазоди- лятаторов, фракций системы комплемента, расширяющих микрососуды и других иммунорегуляторов и медиаторов воспаления в качестве эндоген­ных токсинов.

При достижении вторичной альтерацией при остром панкреатите со­ответствующей протяженности острый панкреатит через гиперцитоки- нию становится причиной системной воспалительной реакции и множе­ственной системной недостаточности, а также может приводить к сеп­тическому шоку, нарушения системного кровообращения при котором обостряет плазмопотеря в массив тканей, некробиотически измененных как в самой железе, так и в ретроперитонеальном пространстве. Множе­ственная системная недостаточность у больных острым панкреатитом часто проявляет себя в первую очередь респираторным дистресс-синд- ромом взрослых.