Оглавление

ВВЕДЕНИЕ....................................................................................................... 6

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.................................................................

1.1 Определение хронической боли.............................................................................. 10

1.2 Моделирование хронических болевых синдромов в эксперименте.................... 11

1.2.1. Хронические болевые синдромы травматической природы................................ 13

1.2.1.1. Повреждение спинного мозга......................................................................... 14

1.2.1.2. Повреждениепериферических нервов............................................................ 14

1.2.2 Хронические болевые синдромы воспалительной природы................................... 16

1.2.2.1. Повреждение периферических нервов при воздействии физических

факторов............................................................................................................................................ 16

1.2.2.2. Повреждение периферических нервов при различных заболеваниях....... 16

1.2.3. Хронические болевые синдромы онкологического генеза...................................... 17

1.2.3.1. Модель нейротоксической нейропатической боли при действии

химиопрепаратов............................................................................................................................. 17

1.2.3.2. Повреждение периферических нервов при инвазии нервных структур

опухолевыми клетками................................................................................................................... 17

1.2.3.3. Модель нейропатической боли при введении опухолевых клеток в

костные структуры..........................................................................................................................

1.3 Физиологические основы передачи и интеграции ноцицептивной информации 19

1.4 Развитие и поддержание хронических болевых процессов................................. 26

1.4.1. Хроническая боль воспалительного генеза........................................................... 26

1.4.2. Хроническая боль травматического генеза........................................................ 31

1.4.3. Хроническая боль при онкологической патологии.............................................. 35

1.4.4. Механизмы хронических болевых процессов............................................................ 36

1.5 Роль глутаматергической системы в формировании и развитии хронических

болевых синдромов.......................................................................................................................... 39

7.5.1. NMDA-рецепторный комплекс................................................................................. 40

1.5.2. NMDAepeimecKue механизмы хронических болевых синдромов............................ 43

1.5.2.1. Спинальный уровень........................................................................................ 43

1.5.2.2. Супраспинальный уровень.............................................................................. 45

1.5.3. Терапевтический потенциал антагонистов NMDA-рецепторного комплекса46

1.5.4. Метаботропные рецепторы.................................................................................... 52

1.5.5. Средства, влияющие на метаболизм глутамата................................................... 53

1.6 Толерантность к аналгетикам................................................................................... 54

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.................................................................................. 57

2.1 Экспериментальные животные................................................................................ 57

2.2 Препараты...................................................................................................................

2.3 «Формалиновая» модель хронических болевых синдромов воспалительного

происхождения................................................................................................................................. 59

2.4 Хирургические манипуляции................................................................................... 61

2.4.1. Модель послеоперационной боли (метод Брэннана)............................................... 61

2.4.2. Модель нейропатической боли (метод Беннетта и Сие)..................................... 61

2.4.3. Модель онкологической боли (метод Медхёрста).................................................. 62

2.4.4. Операция вживления силиконового катетера в яремную вену крысы................ 62

2.4.5. Имплантация мини-насосов...................................................................................... 63

2.5 Определение среднеэффективного порога тактильной реактивности................ 63

2.6 Модель послеоперационной боли (метод Брэннана)............................................. 64

з

2.7 Модель нейропатической боли (длительное механическое повреждение -

метод Беннетта и Сие)............................................................................................................... 64

2.7.1. Опыты с однократным введением антагонистов NMDA-рецетпорного

комплекса..................................................................................................................................... 64

2.7.2. Опыты с субхроническим введением антагонистов NMDA-рецепторного

комплекса (мемантин, нерамексан).......................................................................................... 65

2.7.3. Опыты с острым однократным введением морфина и клофелина..................... 66

2.7.4. Опыты с острым сочетанным введением антагонистов NMDA-рецепторов

с клофелином или морфином.....................................................................................................

2.7.5. Опыты с субхроническим сочетанным введением антагониста NMDA-

рецепторов нерамексана и морфина....................................................................................... 67

2.7.6. Опыты с ингибиторами фермента глутамил карбоксипептидазы (GPI

5693, GPI16072, РМРА)............................................................................................................. 68

2.7.7. Опыты с МГЕР и ЕМОМСМ................................................................................... 69

2.7.8. Опыты с габапентином........................................................................................... 69

2.8. Модель онкологической боли (метод Медхёрста)................................................. 70

2.8.1. Оценка развития и проявления тактильной аллодинии....................................... 70

2.9. Тест «вращающийся стержень»................................................................................ 70

2.10 Тест «опрокидывающаяся плоскость»..................................................................... 73

2.11 Методы статистической обработки результатов........................................................ 73

3. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ............................ 75

3.1 Болевой синдром воспалительного происхождения.................................................. 75

3.1.1. Влияние антагонистов NMDA-рецепторного комплекса на I фазу болевого

поведения, вызванного введением формалина.......................................................................... 75

3.1.2 Влияние антагонистов NMDA-рецепторного комплекса на И фазу болевого

поведения, вызванного введением формалина.......................................................................... 76

3.1.3. Обсуждение результатов........................................................................................ 87

3.2. Послеоперационный болевой синдром.......................................................................

3.2.1. Опыты с морфином и нерамексаном...................................................................... 92

3.2.2. Обсуждение результатов........................................................................................ 95

3.3. Нейропатический болевой синдром (модель Беннетта и Сие)................................. 97

3.3.1. Опыты с острым введением веществ.................................................................... 97

3.3.1.1. Опыты с антагонистами NMDA-рецепторного комплекса........................ 97

3.3.1.1.1. Влияние на тактильную аллодинию....................................................... 97

3.3.1.1.2. Влияниенамоторную функцию 98

3.3.1.1.3. Обсуждение результатов 99

3.3.1.2. Опыты с антагонистами метаботропных глутаматных рецепторов....... 104

3.3.1.2.1. Опыты с МТЕР и EMQMCM...................................................................... 104

3.3.1.2.2. Обсуждение результатов.......................................................................... 104

3.3.1.3. Опыты с габапентином................................................................................ 107

3.3.1.3.1. Влияние габапентина на тактильную аллодинию....................................................................................................................................... 107

3.3.1.3.2. Влияние габапентина на моторную функцию........................................................................................................................................... 108

3.3.1.3.3. Обсуждение результатов......................................................................... 112

3.3.1.4. Опыты с ингибиторами фермента глутамил карбоксипептидазы.......... 113

3.3.1.4.1. Влияние GPI 5693, GPI 16072 и РМРА на тактильную

аллодинию................................................................................................................................. 113

3.3.1.4.2. Влияние ингибиторов карбоксипептидазы на моторную функцию120

3.3.1.4.3 Обсуждение результатов.......................................................................................

3.3.2. Опыты с острым сочетанным введением веществ.......................................... 122

3.3.2.1. Опыты с клофелином...................................................................................... 122

3.3.2.2. Обсуждение результатов................................................................................. 122

3.3.2.3. Опыты с введением мемантина и нерамексана совместно с клофелином 127

3.3.2.4. Опыты с морфином......................................................................................... 128

3.3.2.5. Обсуждение результатов................................................................................. 128

3.3.2.6. Опыты с введением мемантина и нерамексана совместно с морфином. 133

3.3.2.7. Обсуждение результатов................................................................................. 134

3.3.3. Опыты с субхроническим введением веществ.................................................... 136

3.3.3.1. Развитие тактильной аллодинии. Опыты с мемантином и нерамексаномІЗб

3.3.3.2. Проявление тактильной аллодинии. Опыты с мемантином и

нерамексаном................................................................................................................................... 140

3.3.3.3. Обсуждение результатов................................................................................. 143

3.3.4. Опыты с субхроническим сочетанным введением веществ.............................. 145

3.3.4.1. Опыты с нерамексаном и морфином............................................................. 145

3.3.4.2. Обсуждение результатов................................................................................. 149

3.4. Болевой синдром онкологической природы........................................................... 154

3.4.1. Опыты с морфином и нерамексаном.................................................................... 154

3.4.2. Обсуждение результатов...................................................................................... 156

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.............................................................................................. 161

ВЫВОДЫ........................................................................................................ 167

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.................................... 168

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............................................................................. 169