1.7.1.5. Агрегации тромбоцитов у больных атеросклерозом

способствует также увеличение в плазме их крови содержания холестерина и ЛПНП, которые каким-то образом причастны и к образованию тромбоксана А2 (см. Перова и др., 1995). ЛПНП действительно воздействуют на тромбоциты, но результаты его зависят от того, являются ли эти соединения нативными или окисленными (Naseem et al., 1997).

Механизм стимуляции оЛПНП агрегации тромбоцитов точно пока не установлен. Параметры ADP-индуцированной агрегации этих клеток зависели от времени инкубации их с оЛПНП и степени окисления последних. Однако изменение агрегируемости тромбоцитов в результате такой инкубации не было связано с накоплением избыточного холестерина в мембранах (Власова и др., 1998). Более того, Зулани и соавт. (Zulani et al., 1998) считают, что оЛПНП не оказывают прямого действия на тромбоциты, поскольку не вызывали усиления индуцированной тромбином агрегации тромбоцитов. Этому мнению противоречат данные о существенном повышении протромбиназной активности тромбоцитов окисленными ЛПНП, причём избирательное удаление из ЛПНП окисленного фосфатидилэтаноламина ослабляло зависимое от тромбоцитов образование тромбина. Везикулы же, обогащённые окисленным фосфатидилэтаноламином, усиливали синтез тромбина (Engelmann et al.,, 2002).

В указанной ситуации нельзя не считаться с существенным фактом: ПОЛ в ЛПНП приводит к образованию липидов, подобных фактору активации тромбоцитов (ФАТ) – уникального фосфолипида со свойствами сильного индуктора активации и агрегации тромбоцитов (Tokumura et al., 1996).

Запуск процессов метаболизма арахидоновой кислоты, приводящих к об-разованию тромбоксана А2, требует, естественно, активации фосфолипазы А2 (PLA2). Эту функцию способны выполнять различные прооксиданты, например, свободнорадикальные формы О2 и гидропероксиды (Садовникова, 1987; Sakamoto et al., 1999), источником которых в начальной фазе тромботического процесса, как отмечалось выше, могут быть различные патологии. Напротив, ингибиторы PLA2 блокируют освобождение арахидоновой кислоты, образова-ние тромбоксана А2 и агрегацию тромбоцитов, вызванных тромбином, топсига-рином и коллагеном (Helmskerk et al., 1997). Существенно, что PLA2 секретируется тромбоцитами и при стимуляции их непосредственно тромбином (Emadi et al., 1998). Таким образом, физиологический баланс между системой тромбоксанов, тромбоцитов и простациклинов, определяющий способность тромбоцитов к агрегации, при болезнях старения (атеросклероз, сахарный диабет и др.) нару-шается в сторону уменьшения продукции простациклина и увеличения продукции тромбоксана (Писарская, 1987).

Кстати, пероксинитрит как звено, объединяющее активные низкомолекулярные агенты NO и АФК (см. п.1.7.1.2), подобно перекисям липидов ингибирует простациклинсинтетазу (Zou, Ullrich, 1996). В любом случае эти изменения и, следовательно, адгезия и агрегация тромбоцитов имеют «пероксигеназную» основу, о чём свидетельствуют данные по ингибированию названных эффектов антиоксидантами (Оганов, Киселева, 1997), снижению окислительного стресса в тромбоцитах и атеротромботических тенденций у старых людей при малом потреблении ими n-3 полиненасыщенных жирных кислот (Vericel et al., 1999).

В связи с учащением тромбоза при атеросклерозе и тромбофлебите привлекают внимание, прежде всего, пристеночные тромбы в кровеносных сосудах. Поскольку стенки этих сосудов, особенно крупных артерий и вен, являются местом, где в период развития атеросклероза или воспаления интенсивно протекают процессы ПОЛ (см. выше), то неудивительно, что эти процессы индуцируют тромбоз непосредственно в пристеночной области. Локальная концентрация АФК и перекисей, секретируемых тканью поражённых сосудов, здесь дос-таточно высока, поэтому и создаются благоприятные условия для образования пристеночных тромбов. Последние, разрастаясь, могут становиться закупорива-ющими. В этой связи обратимся вновь к роли оЛПНП в агрегации тромбоцитов. На примере эндотелиальных клеток пупочной вены человека было установлено, что оЛПНП изменяют их структуру и, в частности, вызывают сокращение, увеличивая межклеточное пространство. Как показала электронная микроскопия, вызванные таким путём структурные изменения эндотелиальных клеток облегчают адгезию на них тромбоцитов и способствуют формированию микротромбов, т.е. в этом смысле оЛПНП действительно участвуют в развитии тромбоэмболических осложнений (Liu et al., 1998). Отметим здесь и совсем другой эффект оЛПНП. Стимулируя экспрессию матриксной металлопротеиназы-1, дестабилизирующей атеросклеротические бляшки, оЛПНП ведут тем самым к инфаркту миокарда. А потребление кверцетина (флавоноидного антиоксиданта) угнетает эти процессы и вообще снижает смертность от ишемической болезни сердца (Song et al., 2001).

Недавно к числу факторов риска развития атеротромботических и серде-чно-сосудистых заболеваний добавился ещё один, как считают, независимый. Речь идёт, по эпидемиологическим и клиническим данным, о гомоцистеине, присутствующим в кровотоке чаще всего в виде свободного тиола (Aleman et al., 2001).

Способствующий атерогенезу эффект гипергомоцистеинемии может быть обусловлен тем, что последняя сопровождается возникновением воспалитель-ных процессов, накоплением TNF-α в плазме крови, интенсивным окислением ЛПНП, нарушением обмена холестерина и триглицеридов (Lentz, 2001). Было также сообщено, что гомоцистеин вызывал освобождение арахидоновой кис-лоты из тромбоцитов. Инкубация последних с гомоцистеином существенно повышала базальное содержание тромбоксана В2 и АФК. Эффект гомоцистеина зависел от дозы и времени инкубации (Signorello et al., 2002). Основным лечением считают приём препаратов фолиевой кислоты одной или в сочетании с витаминами В12 и В6. Механизмы воздействия последних на снижение уровня гомоцистеина в плазме не выяснены, но, по статистическим данным, они умень-шают риск сосудистых заболеваний (Cattaneo, 2000).

Таким образом, важная роль окислительного стресса в агрегации тром-боцитов несомненна. В дополнение к сказанному выше приведём лишь одно интересное, на наш взгляд, косвенное свидетельство с «обратной» стороны. Речь идёт о таксоле – растительном препарате, стабилизирующем микротрубочки цитоскелета. Если таксол – действительно эффективный антиагрегант тромбоцитов (Canizares et al., 1997), то один из возможных механизмов этого его проявления состоит, вероятно, в следующем. Стабилизация таксолом микротрубочек обеспечивает нормальное исполнение ими своих транспортных функций и упорядоченную локализацию на них, в частности, пероксисом и митохондрий. Последние, имея точное место своей «прописки», адресно и бесперебойно снабжаются О2, что способствует эффективной его утилизации и, следовательно, установлению низкого уровня рО2 в тромбоцитах.

Завершая рассмотрение подтемы «Старение и атеросклероз», обратим внимание на гипотезу (Simanonok, 1996), которая по сути своей прямо противоположна изложенным выше взглядам. Автор её первичной причиной атеросклероза считает неишемическую гипоксию артериальной стенки. Дефицит поступающего в неё О2 на уровне микроциркуляции стимулирует высвобождение ростовых факторов в сосудистой стенке, которые индуцируют пролиферацию клеток в интиме и формирование атероматозных бляшек. Напротив, данные о том, что в культивируемых эндотелиальных клетках сосудов (аорты крупного рогатого скота, вены человека) факторы роста сосудистого эндотелия и фибробластов в 5-10 раз повышают устойчивость клеток к окислительному стрессу (Yang et al., 1997), должны, с нашей точки зрения, препятствовать развитию атеросклероза по кислородно-перекисному механизму.

Кроме того, против «гипоксической» версии атеросклероза показывает гипокситерапия пожилых больных с распространённым атеросклеротическим поражением сосудов. У всех больных, получивших курс гипокситерапии (15 сеансов по 45 мин каждый) с помощью гипоксикатора Стрелкова или аппарата ГСС-10, через 2-3 недели наступило отчётливое клиническое улучшение; в частности, стали редкими и менее выраженными стенокардитические проявления, снизилась интенсивность головных болей. Достоверное изменение ряда других показателей свидетельствовало также о «снижении темпа и напряжённости процесса старения в связи с гипокситерапией» (Мякотных, Боровкова, 1998). Как уже отмечалось выше, менее выраженными были атеросклеротические изменения и у животных (кроликов), адаптированных к прерывистой барокамерной гипоксии (Китаев и др., 2000).

Наконец, незльзя не отметить, что действие окисленных жирных кислот и окисленных в умеренной степени ЛПНП клетки воспринимают негативно, и это выражается в ответной экспрессии в них нейтрализующих окислительный стресс агентов. Например, в культивируемых клетках (гладкомышечных, эндотелиальных) сосудов кроликов и человека оЛПНП и Н2О2 резко увеличивали активность и количество каталазы, которую считают ключевым защитным фер-ментом (Meilhac et al., 2000). Подобные меры, если они проявляются и в условиях in vivo, гагантируют, по-видимому, от массовых заболеваний атеросклерозом. Однако по ходу старения у части людей указанная защита по разным причинам становится неэффективной, и число больных атеросклерозом на сегодня внушает опасение.