Волчаночный антикоагулянт
В 1972 году Feinstein и Rapaport ввели термин "волчаночный антикоагулянт" для обозначения неспецифического циркулирующего в плазме ингибитора коагуляции, не связанного с тенденцией к кровотечению и впервые обнаруженного у пациентов с СКВ.
Тромбозы происходили у этих больных, несмотря на то, что тесты in vitro демонстрировали гипокоагуляцию [47,59]. Гипотеза, что ингибитор коагуляции направлен против фосфолипидов подтверждалось тем, что ингибирующее влияние уменьшалось после предварительной инкубации с фосфолипидами и увеличивалась при разведении фосфолипидов. В дальнейшем стало понятно, что термин«волчаночный антикоагулянтн» далеко не точно отражает обнаруженное явление: феномен ВА был выявлен не только у пациентов с СКВ, но и у казалось бы здоровых людей и у пациентов с тромбозами и акушерскими осложнениями [95]. Впервые связь между ВА и тромботическими осложнениями была описана Bowie в 1963 году, а в 1973 году Nilsson описал пациентку с ВА, у которой наблюдалась антенатальная гибель плода во втором и в третьем триместре беременности [16].
С современных позиций в основе феномена ВА лежит циркуляция антител к b2-GPI классов IgG или IgM и антипротромбиновых антител [177, 183]. Антитела, связываясь с антифосфолипидными поверхностями, препятствуют взаимодействию фосфолипидов с факторами коагуляции, что приводит к нарушению формирования
протромбиназного комплекса и образования тромбина. В результате in vitro наблюдается удлинение свертывания крови (удлинение АЧТВ, теста с ядом гадюки Рассела dRVVT) (рис.4). Тем не менее, in vivo, наблюдаете не склонность к кровотечениям, а наоборот, развевается протромботическое состояние [170]. Механизм развития акушерских и тромботических осложнений у пациентов с ВА до конца не ясен. Предполагается, что антифосфолипидные антитела являются причиной развития резистентности к активированному протеину С, подавляет активность протеинов С и S, связывает необходимый для активации протеина С тромбомодулин, нарушает функцию ингибитора тканевого фактора ингибитора тканевого фактора TFPI. Все это приводит к нарушению функции естественных антикоагулянтов и смешению равновесия в системе гемостаза в сторону протромботического состояния [122].
VIII
FVa
FXa
PT
Ä
FIXa
Ä
FVIIIa
Анти-протромбин
Тромбин
Анти-b2-гликопротеин I
IIa TM
FVa
Ä
APC
FVi
Протеин C PS
|
Рис. 4. Антитела к протромбину и b2-гликопротеину I нарушают формирование протромбиназного комплекса. Это механизм лежит в основе феномена волчаночного антикоагулянта. Антитифосфолипидные антитела обуславливают формирование резистентности к активированному протеину С (АРС) за счет нескольких механизмов: нарушение образования тромбина – активатора протеина С (тромбиновый парадокс), инактивация протеинов С и S, нарушении функции тромбомодулина (антитела к тромбомодулину), нарушение сборки АРС на анионной фосфолипидной поверхности. TF – тканевый фактор PS – протеин S
APC – активированный протеин С ТМ – тромбомодулин
PT - протромбин
Особенно следует отметить, что определение АЧТВ мало пригодно для определения феномена ВА [191]. На сегодняшний день согласно последним рекомендациям по диагностике АФС, лучшим методом для выявления ВА является тест с ядом гадюки Рассела (dRVVT) [136].